Nature Genetics｜中国科学院甘海云团队发现亲代组蛋白遗传影响小鼠胚胎干细胞分化和早期胚胎发育

亲本组蛋白是翻译后修饰的载体，在依赖于DNA解旋酶的Mcm2亚基和DNA聚合酶的Pole3亚基的过程中，被均匀地沉积到姐妹染色单体的复制DNA上。亲代组蛋白增殖的生物学意义尚不清楚。

2023年9月4日，中国科学院深圳先进技术研究院甘海云团队在Nature Genetics（IF=31）在线发表题为“Symmetric inheritance of parental histones  contributes to safeguarding the fate of mouse embryonic stem cells during differentiation”的研究论文，该研究发现Mcm2突变或Pole3缺失的小鼠胚胎干细胞(ESCs)表现出异常的组蛋白景观和受损的神经分化。

Mcm2组蛋白结合域的突变导致着床前发育缺陷和胚胎致死。亲本组蛋白转移偏倚的ESCs表现出增加的表观遗传异质性，在调节分化基因的基因组位点显示出改变的组蛋白变体H3.3和H3K27me3模式。该研究表明，H3.3的滞后链模式导致了H3K27me3在Mcm2-2A ESCs中的重新分布，对称亲本组蛋白沉积到姐妹染色单体有助于细胞分化和发育。

真核生物染色体由不同的染色质结构域组成，可以促进或阻碍基因表达。有人提出，这些染色质结构域内的特定组蛋白翻译后修饰(PTMs)与特定染色质结构的形成和转录活性有关。组蛋白PTM景观具有高度的细胞类型特异性，可以稳定地从亲代细胞转移到子细胞。在DNA复制过程中，亲本组蛋白及其PTMs在复制叉后重新组装到新复制的子DNA上。然后掺入新合成的组蛋白以恢复子细胞中的组蛋白水平。新生染色质含有大约等量的亲本和新合成的组蛋白。因此，与亲本染色质相比，PTMs被稀释了一半。

为了通过细胞分裂维持染色质状态，具有抑制性PTMs的亲本组蛋白，如H3K9me3和H3K27me3，被循环到它们最初的基因组位置，并作为模板将这些抑制性标记传播到邻近的核小体。这种基于亲代组蛋白分配的忠实转移和恢复组蛋白PTMs的过程对于通过细胞分裂维持细胞身份至关重要。然而，在细胞特化的分化过程中，必须建立和维持一个完全不同的基因表达程序。在这一过程中，亲代组蛋白分配是否受到调控以允许程序化的基因表达变化，这在很大程度上仍是未知的。

最近的研究表明，复制体蛋白协调亲本组蛋白向新合成的DNA的传递。Mcm2是Mcm2-7复制解旋酶的一个亚基，优先结合亲本组蛋白H3H4并促进它们转移到复制滞后链。进一步的研究表明，DNA复制适配器蛋白Ctf4和DNA聚合酶α (Polα)在复制体内形成Mcm2-Ctf4-Polα轴，也参与组蛋白转移过程。另一方面，前导链DNA聚合酶的两个亚基Pole3和Pole4与H3H4相互作用，促进亲本组蛋白向前导链转移。Mcm2或Polα的组蛋白结合域发生突变，或Pole3或Pole4的缺失导致组蛋白伴侣活性消失，导致亲本组蛋白主要沉积在复制前导链或滞后链上。因此，Mcm2-Ctf4-Polα轴和Pole3/Pole4在DNA复制叉上起作用，以保护亲本组蛋白及其保存的PTMs在姐妹染色单体复制链上的对称分配。

Mcm2-2A突变改变ESCs的H3K27me3结构（图源自Nature Genetics ）

为了探索亲本组蛋白分配在细胞分化过程中的潜在作用，作者通过消除Mcm2的伴侣功能(在组蛋白结合域引入点突变，Mcm2-2A)、Pole3(敲除，Pole3 KO)或两者(Mcm2-2A突变和Pole3敲除，Mcm2- 2A Pole3 KO)，从遗传上干扰小鼠ESCs中对称的亲本组蛋白PTM遗传。研究发现突变的ESCs不能沿着神经谱系完全分化。结合单细胞转录组学和表观基因组学以及Mcm2-2A细胞的谱系追踪，发现神经分化受损是由组蛋白PTMs的全球再分布引起的，尤其是H3K27me3，它改变了神经谱系基因的激活。这些发现表明亲代组蛋白分配有助于在细胞分化过程中通过改变ESC分化潜能来建立染色质状态。总之，该表明亲代组蛋白分配通过关键的表观遗传抑制标记H3K27me3调节小鼠细胞分化和发育。这些发现证明了DNA复制耦合组蛋白分配与细胞分化之间的直接联系。

中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所、深圳合成生物学创新研究院甘海云研究员为论文的唯一通讯作者。助理研究员文青、周嘉琦、田聪聪、博士生李欣然、西北农林科技大学客座硕士生宋贵兵为论文的共同第一作者。中国科学院深圳先进技术研究院医药所能量代谢与生殖研究中心雷晓华副研究员及其课题组博士生马驰原、博士后李秦在本研究的小鼠胚胎实验中给予了大力支持和提出了宝贵意见。

该工作获得了国家合成生物学重点研发计划，国家自然科学基金重大项目，中国科学院战略性先导科技专项，国家自然科学基金面上项目、青年项目、广东省自然科学杰出青年基金及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41588-023-01477-w

转自：“iNature”微信公众号

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