Nature Medicine：基于遗传学的机器学习用于未知原发性癌症的分类和治疗反应预测

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题目：Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary

期刊：Nature Medicine

IF：50.768

发表时间：2023年8月7日

通讯作者单位：麻省理工

DOI：https://doi.org/10.1038/s41591-023-02482-6

主要内容：

OncoNPC是一种用于预测肿瘤原发来源的机器学习分类器，它对超过40%的原发来源不明的癌症（CUP）病例进行了可靠预测。接受了与OncoNPC预测结果相匹配的特定部位治疗的CUP患者比接受了不一致的特定部位治疗的患者获得了更好的治疗效果。OncoNPC 预测使符合基因组指导疗法条件的 CUP 患者人数增加了一倍。

来源不明的原发性癌症（CUP）占全球癌症总数的 3-5%，由于其来源不明、治疗方案有限和预后不良，是一项巨大的医学挑战。传统上，癌症类型鉴定主要依靠免疫组化和病理评估，但这些方法存在局限性，对转移性或分化较差的肿瘤准确性较低。最近，DNA 甲基化微阵列 、全基因组测序 和靶向测序 等替代检测方法证明，仅从分子数据就能对癌症进行准确分类。然而，分子方法在诊断和辅助治疗 CUP 患者方面的临床实用性尚未得到系统研究。

我们的研究旨在通过开发机器学习癌症类型分类器 OncoNPC 来填补这一空白，该分类器使用常规收集的下一代测序 (NGS) 面板测序数据，并评估 OncoNPC 在改善 CUP 患者临床管理方面的潜力。

我们的模型 OncoNPC 是通过三个癌症中心收集的 36,445 个肿瘤中的 22 种癌症类型的定向 NGS 数据进行训练的5。我们利用丹娜法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）971 例 CUP 病例的电子健康记录（其中一些病例也有可用的种系数据），回顾性地研究了基于 OncoNPC 的肿瘤分类的临床实用性。

在不同癌症类型、患者种族、癌症中心和活检部位类型（转移性肿瘤与局部肿瘤）的保留测试数据中，OncoNPC 提供了强大的预测性能。值得注意的是，OncoNPC 只保留了输入基因组特征的前 50%，但仍然保持了很高的性能，这表明在资源有限的情况下，OncoNPC 对更小的面板也能有效。

然后，我们将 OncoNPC 应用于 Dana-Farber 癌症研究所的 CUP 病例，并根据其 OncoNPC 癌症类型预测将这些病例划分为亚组。这些 CUP 亚组与其相应的预测原发肿瘤具有共同特征，包括总生存期和种系风险升高方面的显著差异。

利用整理的治疗信息，我们回顾性地发现，与 OncoNPC 癌症类型预测一致的特定部位治疗比与 OncoNPC 癌症类型预测不一致的治疗后生存期更长（图 1）。最后，在全面病历审查的基础上，我们发现，OncoNPC 癌症类型预测与可操作变异相结合，使本可接受特定部位基因组指导疗法的 CUP 患者人数增加了 2.2 倍。

我们的研究结果表明，CUP 肿瘤与已知原发性癌症具有相同的遗传和预后结构，常规收集的靶向肿瘤面板测序数据在协助诊断工作和潜在的治疗决策方面具有临床实用性。OncoNPC 可以帮助肿瘤学家选择更有效的个性化治疗方法，使银联病例的治疗从经验治疗转向更精准的方法。鉴于大多数针对分子改变的癌症新疗法通常是针对特定癌症类型批准的，这可能会大大改善银屑病患者的临床治疗。

我们的研究有几个局限性。首先，尽管我们使用多中心面板测序数据开发了 OncoNPC，但只有一家机构的回顾性电子健康记录数据可用于下游临床分析。因此，有必要在其他机构复制我们的临床研究结果，以推广我们的研究成果。其次，OncoNPC 在设计时只预测了我们队列中最常见的 22 种癌症类型，这可能会导致对来自潜伏癌症的 CUP 肿瘤样本的预测具有很高的不确定性，而这 22 种癌症类型中并不包括潜伏癌症。第三，OncoNPC 亚组仍然是通过算法定义的，在没有进一步的分子验证和独立复制之前，不应将其视为真正的分子亚型。

在未来的工作中，除了预测癌症类型外，我们还设想建立一个多模式基础框架，将分子测序与患者病理图像、纵向生理数据和临床笔记结合起来，直接预测最佳治疗方案。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-023-02482-6

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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