背景
肠神经系统在很大程度上是自主的，而中枢神经系统在血脑屏障后被分隔。然而，肠道微生物群塑造了肠道功能、局部和全身免疫反应以及包括认知和情绪在内的中枢神经系统功能。在这篇综述中，我们阐述了肠道微生物群如何深刻影响神经和免疫网络。虽然这三个系统之间的许多相互作用起源于肠黏膜，但肠道功能和免疫受到连接肠道和大脑的神经通路的调节。此外，微生物衍生的渗透分子进入大脑，并调节中枢神经系统功能。了解这些看似孤立的实体是如何沟通的，有可能为治疗和干预开辟新的途径。
简介
2023年8月8日，来自瑞士伯尔尼大学附属医院的Andrew J. Macpherson及其团队在Immunity (IF: 32.4)杂志上发表名为Boundaries and integration between microbiota, the nervous system, and immunity的研究[1]。
主要结果
ENS被认为具有内在功能的综合中心
一个世纪前，J.N. Langley就认识到胃肠道中大量神经元 (23108个)与连接脊髓和脑干的神经中少了许多个数量级的神经元之间的差异，并得出结论，中枢神经系统 (ENS)具有独立的整合功能。
ENS由嵌入肠道壁内的两个神经节神经网络组成:(1)肌间神经丛,位于纵向和环形平滑肌层之间的肌层外,和(2)粘膜下神经丛,底下发现肌粘膜。ENS神经丛的神经节具有独特的结构:它们由致密的神经胶质和高度密集的神经元组成，没有明显的地形组织和支持神经胶质细胞，这是目前研究的重点。肠神经系统 (ENS)示意图肠的不同层由黏膜下神经丛和肌间神经丛显示。肠反射是通过协调的口腔收缩和口腔舒张产生的，刺激神经元 (绿色)主要传递乙酰胆碱 (ACh)或P物质 (SP)和一氧化氮 (NO)或血管活性肠肽 (VIP)抑制神经元 (红色)。这些神经元接收来自延伸至黏膜的感觉神经元 (棕色)或来自外部自主效应神经元 (未显示)的信号。胞体主要位于黏膜下神经丛的分泌神经元用紫色表示。插图显示(1)肠内分泌细胞感知肠道内容物，包括微生物代谢产物和IL-33;(2)伤害感受器反射与降钙素基因相关肽 (CGRP)的逆行产生，调节Peyer’s patch M细胞的采样活性和上皮杯状细胞的黏液产生。结缔组织和血管，提示存在类似血脑屏障的血神经节屏障。ENS的自主和整合功能是由大量的肠神经元实现的，它们属于分子和功能上不同的亚型，组成具有反射活动的谨慎环路。典型的神经反射环路包括从黏膜传递感觉信息的内在初级传入神经元、处理和整合感觉输入的大量中间神经元以及直接控制效应肠肌的运动神经元、分泌上皮细胞、兴奋性肠神经元产生的乙酰胆碱 (ACh)和P物质 (SP)与抑制性肠神经元源性一氧化氮 (NO)和血管活性肠肽 (VIP)协同控制肠道平滑肌层，从而实现自主有效的蠕动，使管腔内容物沿肠道长度移动。内在反射的抑制臂也限制了肠蠕动期间环状肠平滑肌合胞体激活的近端扩散，从而允许随着推注的推进，向远端舒张 (图1)。内源性ENS门控反射回路控制环形和纵向肠道肌肉收缩和放松，这是由肌间和肌内c-Kit+起搏细胞层启动，这些细胞层与平滑肌层细胞和血小板源性生长因子受体α (PDGFRα+)成纤维细胞相邻并形成功能性合胞体。
图1. 肠神经系统 (ENS)示意图
具有反向内在反应的外源性神经元
覆盖在ENS上的是外部神经支配。传出 (运动)纤维见于ANS的交感臂和副交感臂 (图2)。脊髓 (感觉)传入纤维的胞体位于背根神经节，迷走神经内的传入纤维的胞体位于颅底颈静脉孔下方的结节神经节。迷走神经传入感觉饱腹感、肠牵张和恶心，并投射到脑干中的孤束，整合对分泌和运动的控制，与黑质、杏仁核、海马和影响饱腹感、压力、情绪和行为的垂体/腹侧被盖区连接。有证据表明，迷走神经传入可被上肠的乳酸杆菌直接刺激，从而调节下丘脑-垂体-肾上腺 (HPA)轴和焦虑，也可通过近端结肠的肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)间接刺激。细菌分子可能直接刺激迷走神经元，因为它们表达包括TLR4在内的TLRs。切断迷走神经通路也限制了下面讨论的全身抗炎迷走神经反射。
图2. ENS外部自主神经连接示意图
脊髓传入神经传递伤害性刺激以及疼痛、温度和拉伸的感觉。细菌分子也可直接和间接地刺激这些细胞 (图3)。由于腹痛在肠易激综合征等常见功能性肠道疾病中的重要性，有大量关于这些通路的解剖学、药理学和受体系统的文献。脊髓传入神经元可被刺激通过逆向传递化学介质，与单独的传入神经元和传出神经元之间的突触的弧形反射不同，传入神经元将逆行信号传递到终末分支，触发效应递质信号的释放(图2)。这一情况首先表现在皮肤血管扩张的情况，在对背根神经节中央的背侧感觉根切分后，皮肤血管扩张得以保留。虽然这些伤害感受器神经元是ENS的外源性，但刺激和反向效应反应都可能是内源性的，因此它们的功能有效地局限于ENS。
图3. 肠传入细胞的受体系统
微生物代谢产物对中枢神经系统的渗透及其功能后果
肠道微生物群和CNS之间的串扰，在概念上称为微生物-肠-脑轴，可以通过数条平行途径发生。如上所述，肠道微生物产生的化合物作用于免疫、上皮和肠内分泌细胞，从而影响肠屏障完整性、全身免疫应答和激素分泌。此外，肠道内产生的许多神经调节剂可改变直接支配大脑的迷走传入纤维的活动，所有这些神经调节剂均可影响CNS生理以及食欲、饱腹感、恶心感、情绪、行为和呕吐的调节。更直接的层面上,一些代谢物进入体循环可以进入大脑和施加直接影响神经元或相关的星形胶质细胞和少突胶质细胞或可以改变小胶质细胞的活性和中枢神经系统相关巨噬细胞 (CAMs)，调节大脑功能的不同方面,尤其是在病理情况下。在实践中，上述物理和化学屏障限制了微生物参与这一直接信号传导模式的程度 (图4)。
图4. 中枢神经系统的解剖结构及其对细菌代谢物的渗透性
结论及展望
有令人信服的证据表明，ENS对肠道微生物群的直接影响和微生物外源分子渗透的间接影响有密切的反应。其中许多作用是在肠道内开始的。在将内脏感觉传递到大脑的过程中，脊髓和迷走神经感觉通路受到微生物群的调节。肠道中诱导的适应性免疫反应也可保护或触发免疫病理。
原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761323003242?via%3Dihub
参考文献
1.Macpherson Andrew J,Pachnis Vassilis,Prinz Marco,Boundaries and integration between microbiota, the nervous system, and immunity.[J] .Immunity, 2023, 56: 1712-1726.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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