Nature Cancer：转移性黑色素瘤患者的免疫疗法反应与 IL-17 信号有关

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题目：IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells

期刊：Nature Cancer

IF：21.937

发表时间：2023年7月31日

通讯作者单位：杜伊斯堡-埃森大学

DOI：https://doi.org/10.1038/s43018-023-00610-2

主要内容：

使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗可提高转移性黑色素瘤患者的生存率。然而，尽管ICIs有望获得持久的临床反应，但只有一部分患者能从中获得实质性的益处。我们的研究结果表明，IL-17通路支持黑色素瘤对双重ICI疗法的反应，并可能成为对患者进行分层的生物标志物。

免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗已成为转移性黑色素瘤治疗的主要支柱1。事实上，阻断 CTLA-4 和 PD-1 的抗体已在临床上取得成功，并延长了黑色素瘤患者的生存期1,2,3。然而，并非所有患者都能从 ICIs 中获得相同程度的益处，这是由于肿瘤免疫抗体的内在机制或对治疗产生初步反应后获得的抗药性所致1。因此，确定哪些患者可长期从治疗中获益仍是一项挑战。目前对 ICI 治疗前对患者进行风险分层还缺乏生物学认识和临床可行的生物标志物，这一问题亟待解决，尤其是双 ICI 治疗（抗 CTLA-4 加抗 PD-1）可带来更好的肿瘤控制效果，但与 ICI 单药治疗（单抗 PD-1）相比，也会导致更严重的免疫相关不良反应2,3。CheckMate 067 和 IMMUNED 试验中的一个意外发现是，与 BRAF 野生型患者（BRAF-WT）相比，携带 BRAF V600 突变的患者（BRAF 突变患者）在接受抗 CTLA-4 加抗 PD-1 ICI 治疗后的生存期更长2,3。因此我们假设，阐明黑色素瘤中与 MAPK 通路及其组成成分 BRAF 相关的免疫学通路可能有助于更好地理解双重 ICI 疗法治疗反应的生物学介质。

我们对人类黑色素瘤组织进行了免疫靶向基因表达谱分析，发现与 BRAF-WT 肿瘤相比，IL-17 和 17 型辅助性 T 细胞（TH17 细胞）相关基因表达特征（GESs）在 BRAF 突变肿瘤中的比例过高。IL-17A 是 TH17 细胞的标志性细胞因子，也是 IL-17 家族成员中对下游细胞因子和中性粒细胞募集最有效的诱导因子4。众所周知，TH17 细胞和 IL-17 既有抗肿瘤作用，也有促肿瘤作用。然而，这些作用在黑色素瘤中的潜在机制还不十分清楚5。我们分析了多组已发表的经 ICI 治疗的不同基因型黑色素瘤患者的黑色素瘤基因表达谱和总生存期。此外，我们还在对 ICI 敏感的黑色素瘤小鼠模型和黑色素瘤肿瘤片段平台中分别进行了体内和体外功能实验。患者队列分析表明，治疗基线时黑色素瘤中IL-17 GES的增加与双ICI疗法抗肿瘤反应的改善有关，但与抗PD-1或抗CTLA-4 ICI单药疗法无关。对ICI敏感小鼠模型黑色素瘤的多重免疫荧光显示，小鼠体内的高IL-17信号在接受双ICI疗法后创造了有利的肿瘤微环境。与 IL-17 GES 低的黑色素瘤相比，IL-17 GES 高的黑色素瘤的免疫细胞（包括中性粒细胞）浸润和 T 细胞活化（分泌的 IFN-γ 水平升高）程度更高。体内外阻断IL-17A可取消双重ICI疗法的抗肿瘤效果，并逆转T细胞和中性粒细胞的浸润。最后，转移性黑色素瘤患者血浆或血清中的IL-17A基线水平较高，表明其TH17细胞因子谱较高，与双ICI疗法的良好临床反应相关，但与抗PD-1 ICI单药疗法无关（图1）。

我们的研究结果支持这样一种观点，即 IL-17 通路及其对免疫浸润的影响是转移性黑色素瘤患者分层的生物标志物。血浆中IL-17水平较高的患者尤其能从抗CTLA-4和抗PD-1 ICI疗法中获益。IL-17水平不升高的患者今后可接受抗PD-1 ICI单药治疗，并可避免双重ICI治疗中免疫相关不良事件风险的增加。

分析接受抗CTLA-4单药ICI治疗的患者血浆中的IL-17A水平会很有意义。然而，由于抗CTLA-4作为单一治疗药物在转移性疾病中的应用有限，因此无法对这样的患者队列进行分析。    

IL-17A水平可以通过常见的生化分析方法（如ELISA）来测量，这些方法很容易获得并适用于各机构的临床常规治疗。为充分发挥基于细胞因子的疗法选择的潜力，需要在整合系统纵向采样方案的大型前瞻性队列研究中对基线细胞因子浓度和治疗期间细胞因子浓度动态进行调查。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-023-00610-2

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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