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题目：Synergy and oxygen adaptation for development of next-generation probiotics
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年8月2日
通讯作者单位：哥德堡大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06378-w
主要内容：
了解我们的肠道细菌如何合力共存并产生有益分子，对于开发下一代益生菌至关重要。在实现这一目标方面已经取得了重要进展。
人体肠道中的微生物群落发挥着生物反应器的功能，可分解营养物质（主要是难以消化的复杂碳水化合物）并释放生物活性物质，从而推动微生物与宿主之间的相互作用，影响宿主的健康和疾病。栖息在肠道中的细菌也会相互作用，以提高它们作为一个团队的生存能力。解开这种复杂的共生关系将为促进健康提供机会。作者在《自然》（Nature）杂志上撰文，报告了利用肠道细菌物种之间有益伙伴关系的努力。
从理论上讲，重新建立枯竭的细菌物种是拯救受疾病、抗生素或不良饮食影响的肠道生态系统的直接方法。然而，这种方法在培养细菌以转移给人类方面带来了特殊的挑战，因为大多数肠道细菌生活在缺氧的环境中（即它们是严格的厌氧菌），因此需要特殊的条件才能在有氧的体外世界中生长。此外，一个物种可能需要其他物种提供营养，才能在肠道内生存，并在人类宿主体内发挥最佳功效。
为了利用人类肠道中合作细菌之间的相互作用，Khan 及其同事共同分离了两种细菌菌株，它们通过涉及营养交换的交叉进食机制进行相互作用（图 1a）。据报道，克罗恩病患者体内的第一批细菌物种（属于肠道常住菌，因此被称为共生菌）之一被消耗殆尽，并被认为是健康的驱动力。
这两个物种的营养需求互补，使它们成为不可或缺的伙伴。普氏粪杆菌消耗葡萄糖分子产生乳酸，而乳酸又被皮格氏菌用来产生醋酸，醋酸最终被普氏粪杆菌用来产生丁酸。作者发现，D. piger 通过消耗乳酸盐等最终产物，加强了碳水化合物发酵，而这是许多肠道共生细菌（如 F. prausnitzii）获取能量的主要代谢途径。
通过比较在共培养和单培养中产生的代谢物分子，作者发现 D. piger 的存在促进了 F. prausnitzii 产生丁酸盐，增强了其发酵能力。这种类型的代谢合作与其他专门的共生物种（如均匀乳杆菌）存在的安排类似，后者降解复杂的碳水化合物，并为直肠杆菌等丁酸盐生产物种提供底物。这种合作有助于通过营养交换 和控制可用底物提高肠道生态系统的复原力，从而防止竞争力较弱的细菌入侵肠道生态位。
重要的是，产生的丁酸盐是被称为结肠细胞的细胞的主要能量来源，支持其抑制炎症和维持肠道内壁完整性的功能，从而防止肠腔内容物穿过肠壁进入血液。丁酸盐除了在肠道中发挥作用外，还能保护人体健康，例如，它有助于调节血糖水平以及控制体重的能量摄入和消耗之间的平衡。丁酸盐还能对抗肝脏炎症。
作者证实有益细菌的相互作用发生在肠道外后，他们面临的挑战是如何让两种细菌中更敏感的普氏野牛杆菌适应外部世界的艰苦环境，即富含氧气的环境，以便扩大细菌的生产规模。作者在一个模拟肠道环境的生物反应器中培养了普氏炭疽杆菌，然后逐步提高氧气水平，并分离出那些在这一处理过程中存活下来的菌落（图 1b）。通过这一过程，作者筛选出了一种比原来的菌株具有更强耐氧性的菌株，但这种菌株在与 D. piger 共培养时产生丁酸盐的能力与原来的菌株相同。
通过基因组测序，Khan 及其同事确定了这些耐氧 F. prausnitzii 的各种突变，但无法将它们与耐氧的分子机制联系起来。耐受某些类型非生物压力的能力通常会赋予耐受其他类型非生物压力的能力，这帮助作者扩大了F. prausnitzii的生产规模和下游生产工艺（如冷冻干燥和确保储存稳定性），以配制出用于临床试验的产品。
作者评估了这两种细菌在啮齿动物和人体中的安全性。属于乳酸杆菌属和双歧杆菌属的经典益生菌作为营养补充剂已有安全使用的历史，食品安全监管机构普遍认为它们适合人类食用。但大多数人肠道细菌的情况显然不是这样，即使它们表面上是共生菌，作为补充剂的安全性也应得到验证9,10。
作者测试的细菌组合在小鼠体内测试时未产生可观察到的不良反应。随后，Khan 等人在一项临床试验（随机安慰剂对照研究）中对 50 名健康的人类志愿者进行了两种剂量的测试，证实了这种组合的耐受性，结果显示没有出现不良反应、肠道症状或代谢或免疫系统功能分子标记的改变。作者在一部分参与者的粪便样本中检测到了这种细菌的特定基因序列，从而证明这种细菌成功地在一些人体内建立了菌群。
口服细菌在肠道中占据一席之地的能力很可能取决于一个人肠道内微生物（微生物群）的基线组成，以及细菌与对手物种竞争的机会。此外，功效并不取决于细菌是否有能力在新的生态位中永久立足，如果短暂存在就足以达到有益的目的。我们有理由相信，益生菌可能更容易融入因疾病而改变的肠道生态系统，而不是融入健康的肠道生态系统，在健康的肠道生态系统中，细菌群落足够强大，能够抵御外来入侵者。
通过重新引入与人类健康相关的微生物来修复肠道生态系统，是促进健康和控制疾病的一种有前途的策略，但仍存在重大挑战。微生物与微生物之间的相互作用在塑造生态系统的新陈代谢通量和为宿主带来益处方面不可或缺，在识别和再现这种相互作用方面应取得进展。此外，研究人员还需要学习如何更好地培养和保存肠道外的细菌，以生产下一代有益的益生菌。
尽管从实验室到临床的道路将是复杂的，但作者的工作体现了如何克服一些固有的挑战，在体外再造肠道中自然存在的细菌。要实现利用肠道微生物促进人类健康的前景，就必须在这方面取得成功。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06378-w
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