▲第一作者：徐文妍、许哲远
通讯作者：傅尧、龚天军
通讯单位：中国科学技术大学
论文DOI：10.1002/anie.202310125
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从简单含氟砌块多样化合成含氟骨架化合物是非常重要的课题。在此，我们报道了溶剂调控铑催化的1-溴-2,2-二氟乙烯芳基化反应。反应从易得原料出发（芳基硼酸/酯和1-溴-2，2-二氟乙烯都是商业可购的），通过溶剂（CH2Cl2或CH3CN）的改变可以选择性得到脱氟或脱溴芳基化产物，该方法可以直接合成单氟烯烃和偕二氟烯烃。这一研究为含氟骨架化合物的发散合成提供了一种有用的策略。
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背景介绍
有机氟化合物在有机合成、医学、农用化学品和材料领域发挥着重要作用，因为在有机化合物中引入含氟基团可以产生独特的脂溶性、代谢稳定性和与生物靶标的结合特性。由于含氟化合物在自然界中极为罕见，有机氟化合物只能通过有机化合物的氟化获得。在早期的研究中，使用了最简单的氟化剂，如氟气（F2）和氟化氢（HF），但这些氟化剂是危险和有毒的。近几十年来，人们开发了许多含氟砌块来构建各种含氟有机化合物。通过调节催化体系，使用容易获得的原料（TMSCF3、多氟烷基卤化物等）制备了含有三氟甲基（CF3）、双（三氟甲基）烯烃、-CF2CF2-、HCF2CF2-和CF2=CF-等多种氟化取代化合物。尽管在各种方法上取得了快速进展，但获得有机氟化合物的重要亚基并不能满足日益增长的需求。在众多的含氟化合物中，单氟烯烃和偕二氟烯烃分别作为酰胺和羰基的电子等排体，在药物设计和开发领域受到了广泛关注（Scheme 1a）。单氟烯烃和偕二氟烯烃可以通过羰基烯烃化构建，如Julia Kocienski反应、Homer-Wadsworth-Emmons反应和Wittig反应。此外，含氟砌块的转化已成为构建偕二氟烯烃和单氟烯烃的常用方法。然而，这些方法往往存在原料需要预先制备、反应条件苛刻，需要多个步骤来制备含氟化合物，并且通常一种策略只能合成一种类型的结构产物。考虑到含氟化合物的重要性、所需结构的多样性以及含氟前体的局限性，从相同的底物出发，通过巧妙地改变反应条件来获得多样化的产物，这一直是一个有趣的话题。
▲Scheme 1
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本文亮点
报道了一种可调策略实现铑催化1-溴-2,2-二氟乙烯与芳基硼酸/酯合成单氟烯烃和偕二氟烯烃，该策略只需调节溶剂（CH2Cl2与CH3CN）（Scheme 1b）。该反应避免了使用不同催化方法，反应还具有良好的官能团兼容性和高位点选择性。
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图文解析
选择1-溴-2,2-二氟乙烯和4-联苯硼酸作为反应尝试的模型底物。最初，尝试不同金属催化剂（Pd、Cu、Rh）进行反应，当使用Toste小组报道的Pd（TFA）2和dtbbpy催化体系时，产物3a和副产物（联苯）以25%的产率产生；IMesCuCl和CuCl为催化剂，仅观察到质子脱硼副产物；当我们使用[Rh（COD）Cl]2/dppb作为催化剂/配体，1,4-二氧六环作为反应溶剂时，以30%的产率获得产物3a；令人惊讶的是，我们还观察到另一种产物4a的产率为25%。值得注意的是，该反应也在不添加额外膦配体的情况下得到产物。然后，我们对反应溶剂展开了详细的考察（Figure 1）。通过大量的溶剂筛选，我们得出脱氟偶联产物3a可以在二氯甲烷溶剂体系中以良好的选择性获得，脱溴偶联产物4a可以在乙腈溶剂体系中获得良好的选择性。这种选择性趋势与溶剂与催化剂的配位能力有关。此外，我们还通过筛选不同的铑催化剂来研究催化剂的阴离子对反应的影响，结果表明，催化剂的配位阴离子对反应选择性的影响很小。
▲Figure 1
在得到最佳反应条件后，我们探究了二氯甲烷体系的反应底物范围，如Scheme 2所示。包括电子中性和给电子取代的芳基硼酸，如tBu（3b）、OCF3（3c）、TMS（3d）、OBn（3e）和Me（3m），都是可以很好兼容的，并且以优异的选择性（>20:1）以及59-68%的产率获得相应的产物3b-3e和3m。许多常见官能团，如硫醚（3f）、乙烯基（3t）、甲酰基（3r）、醇（3h）和吗啉（3g），在反应条件下也是可以得到兼容的。不同卤素取代（F、Cl、Br）（3i-3k和3o）的芳基硼酸也可以得到相应的产物。二取代和三取代的芳香族硼酸也是可行的反应底物，相应的产物（3p、3q、3u-3w、3y、3z和3am）可以良好的产率（56-39%）和优异的选择性得到。当使用共轭多环取代苯基，2-萘硼酸（3ab）、2-蒽硼酸（3ac）和其他芳基硼酸（3ae、3af和3an）也可以得到相应的产物。除芳基硼酸外，芳基硼酸酯和芳基三氟硼酸钾也可用于反应。对于吡啶（3aq，3ar）、噻吩（3ao，3av）、呋喃（3ap）、苯并呋喃（3ad，3at）、苯丙噻吩（3an，3au）和咔唑（3as）等结构是耐受的，并以可观的产率得到目标产物。有趣的是，与烯基硼酸/酯的反应能够以中等产率得到二烯产物3ag-3ak。一些市售药物（如氯代丁基酯、非诺贝特、雌酮、pterostilbene）衍生的芳基硼酸酯也能反应得到单氟烯烃（3aw-3az）。此外，还在光照条件下对脱氟芳基化产物进行烯烃异构化实验，以获得E型氟化烯烃。
▲Scheme 2.
接下来，对于乙腈溶剂体系也进行了反应底物范围探究（Scheme 3）。具有取代基如TMS、OMe和卤素（I、Br、Cl）的芳基硼酸是可以兼容的，并以优异的选择性得到相应的偕二氟芳基乙烯。具有酯、酰胺和吗啉官能团的芳基硼酸也是可以兼容的。此外，还尝试了具有醛或酮取代基的芳基硼酸，结果表明醛和酮官能团不影响反应，可以获得相应的产物。对于2-萘硼酸和含N和S的杂芳基硼酸（4r、4u、4v、4y、4y和4ae），在乙腈条件下也以40-80%的产率获得了具有优异化学选择性的产物。。为了进一步证明该体系的底物范围，还探究了一系列药物衍生的芳基硼酸酯（氯丁酯、非诺贝特和雌酮）在该过程中是可行的，结果表明它们可以参与反应并生成相应的产物。
▲Scheme 3
为了验证不同方案的优势，选择4-溴苯氧基苯和1-溴-2,2-二氟乙烯作为起始原料，以说明偕二氟烯烃和单氟烯烃的不同合成概念（Scheme 4）。首先，通过钯催化的芳基溴的Miyaura硼化反应获得化合物5。芳基硼酸酯在不同的溶剂反应体系下是可行的。在二氯甲烷中，以87%的产率得到产物3aaa。在乙腈中以65%的产率获得产物4ai。此外，4-溴苯氧基苯也通过对位选择性C-H噻蒽化硼化反应转化为化合物6。类似地，化合物6在这两种不同的反应条件下也以优异的产率和选择性提供了相应的产物（3ab和4aj）。此外，得到的芳基溴化物为进一步转化提供了合成的亲电反应位点。
▲Scheme 4
受到在两种溶剂体系中合成不同偕二氟烯烃和单氟烯烃的高效率的鼓舞，我们进一步探究了所得两种产物的转化应用。我们制备了1 mmol规模的4s和3z，以获得偕二氟烯烃和单氟烯烃。进一步Pd催化的Suzuki偶联或Pd催化的4s脱氟芳基化可用于合成两种酰胺类似物7和8（用于治疗肥胖或血脂异常）（Scheme 5a）。此外，我们在3 mmol规模上合成了3l和4m，并将这两种前体利用Pd催化体系合成农药9（Scheme 5b）。此外，我们以1-溴-2，2-二氟乙烯和芳基亲核试剂（硼酸和格氏试剂）为起始原料，通过不同的催化体系，如铑和钯，实现了两种三芳基取代乙烯化合物的迭代芳基化。原则上，偶联产物的任何组合都可以通过改变芳基亲核试剂（硼酸和格氏试剂）的反应顺序来实现。为了探索含氟烯烃化合物在材料领域的应用潜力，合成了三种1，2-二芳基乙烯基化合物12-14（两种氟原子位置不同的单氟烯烃和一种不含氟原子的二芳基烯烃）。初步探索了化合物12-14的光学性质，以验证氟取代效应的影响，如Scheme 5d所示。紫外-可见光吸收光谱和荧光发射光谱均发生显著变化。这些结果表明，氟原子的引入以及烯基氟的构型对物理化学性质有实质性影响。
▲Scheme 5
接下来，我们对于反应机制进行了详细的探究。首先，为了探讨溶剂对反应选择性的影响，我们在二氯甲烷溶剂体系中加入少量乙腈。结果表明，随着乙腈摩尔当量的增加，4a的产率和4a与3a的比例逐渐增加。我们得出的结论是，乙腈作为配体与反应的烯烃插入步骤中涉及的铑催化剂配位，影响反应的选择性。此外，在最佳反应条件下加入含有不同官能团的底物，以进一步研究对反应的影响。结果表明，具有弱配位基团（烯基、羰基、炔基等）的底物对选择性影响不大。这些结果表明，添加剂与铑中心的配位影响了反应的选择性。。为了深入了解其机理，我们对烯烃在两种不同溶剂体系中的迁移插入过程进行了DFT理论计算（如图6b所示）。我们发现烯烃迁移插入过程是反应化学选择性的决策步骤。值得注意的是，因为K2CO3在二氯甲烷溶剂系统中的溶解度较差，在计算烯烃迁移插入过程中没有进行考虑。在乙腈溶剂体系中，我们在中间体Int4-MeCN中加入K2CO3分子，其中K2CO3中的K原子与底物中的F原子络合生成中间体Int5-MeCN。随后，使用两分子乙腈作为配体来取代原来的COD配体，以获得更稳定的中间体Int6-MeCN。此外，我们还分析了两种溶剂体系中烯烃迁移插入过程的空间效应。掩埋体积的百分比（%VBur）被用作空间描述符。在二氯甲烷溶剂体系中，两种烯烃迁移插入过渡态（TS2和TS3）的半径为4.0Å的球体的%VBur值分别为81.3和80.0。在过渡态TS2中，烯烃底物中的两个氟原子与催化剂中的COD配体之间存在相对较大的空间位阻效应（图中的黑线），这导致了相对较高的能垒。类似地，在乙腈-溶剂体系中，由于配体交换过程，催化剂中较大的COD配体被较小的乙腈-溶剂分子取代，两个氟原子与催化剂配体之间的空间位阻效应显著减弱，两种烯烃迁移插入过渡态（TS2-MeCN和TS3-MeCN）的半径为4.0Å的球体的%VBur值分别为78.1和79.6（Scheme 6c）。总之，我们通过DFT理论计算分析和讨论了烯烃底物在两种溶剂中不同的烯烃迁移插入过程，发现空间位阻效应是控制该体系化学选择性的重要因素。在上述机理实验的基础上，提出了反应的机理，如Scheme 6d所示。铑催化剂与碱的反应形成催化活性物质A（在CH2Cl2体系中）或A’（在CH3CN体系中），得到的铑配合物容易与芳基硼酸（酯）转金属化产生中间体B或B’，然后区域选择性顺式插入1-溴-2,2-二氟乙烯2a的以产生物种C或C’（为决定步骤），最后稳定构象D或D’的顺式-β-F或顺式-β-Br消除分别得到产物3或4，催化剂进一步循环。
▲Scheme 6
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总结与展望
总之，我们提供了一个Rh（I）催化的1-溴-2，2-二氟乙烯的可调脱氟或脱溴芳基化的例子，通过调控反应溶剂（CH2Cl2与CH3CN）且不需要额外的配体。当使用二氯甲烷作为溶剂时，可以获得选择性地得到单氟烯烃。另一方面，当使用乙腈作为溶剂时，乙腈和铑催化剂之间的强配位导致脱溴产物的形成。因此，该反应展示了良好的官能团兼容性，并表现出优异的化学选择性。所得的单氟烯烃和偕二氟烯烃可用于药物类似物的合成。我们相信，这个反应将是合成化学家工具箱中一个有价值的补充。我们还将深入研究，以确定详细的反应机理和该反应的应用。
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