双疾病之间的极限拉扯关系｜阿尔茨海默症与癫痫之间孟德尔随机化研究

阿尔兹海默病，在座小伙伴都熟悉的老年痴呆症，可能与另一疾病——癫痫，存在着“你中有我，我中有你”的亲密关系哩~ 这到底是怎么一回事诶，话不多说，带上你们八倍镜跟我一块儿去瞧个明白吧！

这篇文章大致内容是探讨阿尔兹海默病与癫痫之间的双向因果关系。爱情需要双向奔赴，疾病间也有它们的双箭头哟。这是第一篇利用孟德尔随机化研究（MR）来分析疾病关联性的，能够发在一区9.9分的期刊，MR可谓是功不可没！还有一点比较重要的，双疾病的生信分析就是玩转高分的又一妙计呀！

背景和数据来源

观察性研究表明阿尔茨海默病（AD）和癫痫之间存在双向关系。然而，因果关系是否存在以及以何种方向存在仍存在争议。理清AD与癫痫之间的双向关系，可能为筛选癫痫发作的阿尔茨海默症并了解其临床意义提供有力证据。

研究思路

本研究采用双样本MR分析来研究AD与癫痫之间的因果关系。首先根据全基因组关联研究（GWAS）汇总得到病例样本，然后通过GSMR、IVW、MR-PRESSO、加权中位数、加权模式等不同的MR分析方法对样本的SNP数据进行生信分析，得出与前人研究一致的双疾病之间具有因果关系的结果。最后，对于具有统计学意义的相关性，使用不同的数据集进行了一系列的敏感性分析和重复性研究，以验证AD与癫痫的双因果关系。

主要结果

1.AD与癫痫间的双向关联

AD 的遗传易感性与全身性癫痫（OR：1.053，95% CI 1.002–1.105，p GSMR = 0.038）局灶性 HS 风险升高相关（OR：1.013，95% CI 1.004–1.022，p GSMR = 0.004）的风险升高相关。此外，反向分析显示，局灶性癫痫伴海马硬化对AD也存在影响（OR：3.994，95% CI 1.172–13.613，p GSMR = 0.027）

图1. 孟德尔随机化分析AD与癫痫的双向关联

2.多种MR方法对AD与局灶性癫痫海马硬化的关联性的评估

广泛的敏感性分析在大小和方向上得出了相似的估计（pIVW=0.001，pMR-PRESSO=0.003，p加权中位数=0.001，p加权模式=0.056），但是使用Egger方法的估计并不显著（pEgger=0.433）。为了进一步验证AD与局灶性癫痫伴海马硬化之间的关联，使用来自早期AD GWAS数据集的工具SNP进行复制分析，结果显示因果关系在量级和方向上相似（pGSMR=0.009，pIVW=0.020，pMR-PRESSO=0.003，p加权中位数=0.005，p加权模式=0.029）。此外，留一法分析表明，因果效应并不是由特定的工具SNP驱动的。漏斗图无不对称性，表明定向多效性的风险较低。

图2. MR分析AD与局灶性癫痫伴海马硬化的关系

敏感性分析在大小和方向上得出了相似的估计（pIVW=0.025，pMR-PRESSO=0.035，p加权中位数=0.061，p加权模式=0.079），验证了两者间的因果关系。分析结果也用了留一法和漏斗图展示。使用来自复制数据集的工具SNP，发现不同MR方法对AD与全身性癫痫间关联性的估计在方向上相似。

图3. 通过MR分析AD与全身性癫痫的关系

3.脑脊液（CSF）Aβ42和pTau对癫痫的影响

CSFAβ42降低与全身性癫痫的风险增加相关（β=0.090,95% CI 0.022-0.158，pGSMR=0.010）。敏感性分析显示在量级和方向上的估计相似（pIVW=0.014，pMR-PRESSO=3E-4，p加权中位数=0.021，p加权模式=0.139）。

图4. MR分析CSF Aβ42和pTau与癫痫的关系

作为敏感性分析，使用了不同的聚集阈值（0.001、0.01、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8）和不同的GWAS显著性水平（5e-8、5e-6），结果显示GSMR估计的关联在方向和大小上是一致的，即再次验证了CSF Aβ42与全身性癫痫之间的因果关系。

图5. 通过不同的聚集阈值和GWAS显著性水平估计CSF Aβ42与全身性癫痫的关系

小结

这篇文章通过分析病例库数据，并结合孟德尔随机化方法，探索了AD与全身性癫痫、局灶性癫痫伴海马硬化之间的双向因果关系。最终得出了与前人一致的观察结果。在已有同样研究结论的前提下，这篇文章依旧能够发表近10分的1区期刊，最大的亮点就在于其生信分析方法。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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