双硫死亡，继铜死亡发现以来又一细胞死亡方式

双硫死亡定义

双硫死亡（Disulfidptosis）独立于目前现存的凋亡、铁死亡、坏死性凋亡、铜死亡等细胞程序性死亡，是由细胞内过量胱氨酸积累引起的二硫化物应激（disulfide stress）导致的快速死亡方式。换言之，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌细胞中，大量积累的二硫化物分子导致肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫化物键合，干扰其组织，最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

关于双硫死亡，自2023年被发现至今，仅38篇相关研究，双硫死亡作为这次的新晋成员，可以发挥的空间真的太多了。

相关文献分享

1、肌动蛋白细胞骨架对二硫应激介导的双硫死亡的脆弱性

2023年2月6日，来自University of Texas MD安德森癌症中心甘波谊教授和陈俊杰教授团队合作在 《Nature Cell Biology》 发表了题为：“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediated disulfidptosis” 的研究论文，该研究发现和鉴定了一种全新细胞死亡类型——双硫死亡。

摘要

SLC7A11介导的胱氨酸摄取抑制葡萄糖饥饿下的铁凋亡，但促进细胞死亡，后一种细胞死亡的性质尚不清楚。本研究发现在葡萄糖饥饿下，SLC7A11高表达的细胞中细胞内二硫化物的异常积累诱导了一种不同于先前未被表征的细胞死亡形式的细胞凋亡和铁凋亡，称这种细胞死亡为双硫死亡。化学蛋白质组学和细胞生物学分析表明，SLC7A11高表达的细胞的葡萄糖饥饿诱导肌动蛋白骨架蛋白的异常二硫键和f-肌动蛋白以SLC7A11依赖的方式崩溃。CRISPR筛选和功能研究显示，WAVE调节复合体（促进肌动蛋白聚合和板足形成）的失活可抑制双硫死亡，而Rac的组成型激活则可促进双硫死亡。进一步表明，葡萄糖转运蛋白抑制剂诱导SLC7A11高表达的癌细胞的双硫化，并抑制SLC7A11高表达的肿瘤的生长。该研究结果表明，肌动蛋白细胞骨架对二硫胁迫的敏感性介导了双硫死亡，并提出了一种针对癌症治疗中的双硫死亡的治疗策略。

2、SLC7A11的表达水平决定了癌细胞对氧化应激的不同反应

2023年6月21日，来自MD安德森癌症中心甘波谊教授及其团队合作在 《Nat Commun 》发表了题为：“SLC7A11 expression level dictates differential responses to oxidative stress in cancer cells”的研究论文，该研究发现SLC7A11表达水平决定了癌细胞对氧化应激的敏感性，并表明SLC7A11在肿瘤生物学中的依赖性作用。

摘要

胱氨酸转运体溶质载体家族7成员11（SLC7A11，也被称为xCT）保护癌细胞免受氧化应激，在许多癌症中过度表达。该报告了一个令人惊讶的发现，尽管SLC7A11的适度过表达对H2O2（一种常见的氧化应激诱导剂）处理的癌细胞有益，但其高过表达会显著增加H2O2诱导的细胞死亡。从机制上讲，在SLC7A11高表达的癌细胞中，高胱氨酸摄取与H2O2处理相结合，导致细胞内胱氨酸和其他二硫分子的毒性积聚，NADPH耗竭，氧化还原系统崩溃，细胞快速死亡（可能是双硫死亡）。进一步表明，SLC7A11的高过表达促进肿瘤生长，但抑制肿瘤转移，可能是因为SLC7A11高表达的转移癌细胞特别容易受到氧化应激的影响。本研究结果表明，SLC7A11的表达水平决定了癌细胞对氧化应激的敏感性，并表明SLC7A11在肿瘤生物学中的作用依赖于环境。

3、NFATc1介导的SLC7A11表达驱动破骨细胞前体对TXNRD1抑制剂的敏感性

2023年7月，来自复旦大学钟泽元及其团队合作在《Redox Biol》发表了题为：“NFATc1-mediated expression of SLC7A11 drives sensitivity to TXNRD1 inhibitors in osteoclast precursors ”的研究论文，该研究发现破骨细胞前体（pre-OCs）在核酸核酸的受体激活剂期间比骨髓来源的单核细胞（BMDMs）更容易对硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）抑制剂敏感。

摘要

在许多骨代谢性疾病中发现了过度的破骨细胞活性，抑制破骨细胞分化已被证明是一种有效的策略。本研究发现在核因子κB配体受体激活剂（RANKL）介导的破骨细胞发生过程中，破骨细胞前体（pre-OCs）比骨髓源单核细胞（BMDM）更容易受到硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）抑制剂的影响。在机制上，发现活化T细胞核因子1（NFATc1）在RANKL诱导的破骨细胞发生过程中通过转录调控上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）的表达。在TXNRD1抑制期间，细胞内二硫还原速率显著降低。胱氨酸运输增加导致胱氨酸积累增加，从而导致细胞二硫应激和双硫死亡增加。进一步证明，SLC7A11抑制剂和防止二硫化物积累的治疗可以挽救这种类型的细胞死亡，但不能挽救铁死亡抑制剂（DFO，ferro1），ROS清除剂（Trolox，Tempol），细胞凋亡抑制剂（Z-VAD），坏死死亡抑制剂（Nec1）或自噬抑制剂（CQ）。一项体内研究表明，在卵巢切除（OVX）小鼠模型中，TXNRD1抑制剂可增加骨胱氨酸含量，减少破骨细胞数量，减轻骨质流失。总之，本研究结果表明，在破骨细胞分化过程中，TXNRD1介导的SLC7A11上调诱导了对TXNRD1抑制剂的可靶向代谢敏感性。此外，创新地提出TXNRD1抑制剂，一种经典的破骨细胞相关疾病的药物，通过诱导细胞内胱氨酸积累和随后的双硫死亡来选择性杀死破骨细胞前体。

双硫死亡是一种基于葡萄糖摄取代谢的新的死亡方式，葡萄糖同时维持着正常细胞的运转，葡萄糖摄取抑制是否会破坏正常细胞内稳态？因此，在肿瘤治疗手段及药物的研发过程中，如何确保靶向肿瘤抑制葡萄糖摄取，同时不影响正常细胞胞内稳态这个很重要。

因此，双硫死亡在肿瘤学研究领域还是具有非常大的价值空间的，很有可能会比肩铁死亡、铜死亡成为新的研究热点。

转自：“朗盟医学”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！