IF：83.5！自组装，最新Nature Reviews Materials！

原位自组装，用于癌症治疗和成像！

原位自组装是通过生物化学反应从单体分子开始，在体内形成复杂的材料，以增强药物传递用于癌症治疗和成像的效果。传统的纳米医学往往采用“离体自组装”，但这种方法在深部肿瘤穿透和血液循环方面存在局限性。相比之下，基于原位自组装的癌症治疗具有多种优势，包括单体分子的增强血液循环、长期药物传递药代动力学、低药物抗性以及能够针对深部肿瘤和细胞器进行定向治疗，从而导致破坏介导的细胞凋亡，并实现细胞活动成像，以实现有效的癌症治疗和诊断。

2023年8月29日，韩国首尔高丽大学Heemin Kang 和Jong Seung Kim 院士和新加坡南洋理工大学浦侃裔教授合作，讨论了基于体内外多种内源性和外源性刺激的原位自组装纳米医药的设计。同时，他们强调了通过原位自组装纳米结构的多模态动态转化来进行癌症治疗的优势，包括诱导机械应力、应用针对癌细胞的靶向治疗、实现深部肿瘤穿透以及在体内维持药物的持久性。最后，他们从临床角度讨论了原位自组装纳米医药的挑战以及其作为现有癌症治疗的先进替代方案的潜力。这篇综述以In situ self-assembly for cancer therapy and imaging为题，发表在Nature Reviews Materials期刊上。共同第一作者是韩国首尔高丽大学Jaewon Kim和 Sungkyu Lee博士。

【原位自组装】

“自组装”指的是通过生化相互作用介导的有序结构形成，从而形成包括两性分子、含芳香基团分子、聚合物、蛋白质、离子和无机纳米颗粒在内的单体复合体。这些生化相互作用包括非共价的超分子相互作用、生化相互作用以及单体之间的粒间相互作用。原位自组装可以通过各种刺激输入被触发，包括自然发生的内源性刺激（如酶、pH和氧化还原分子）和外源性刺激（如光、磁场和超声）。这些刺激使得单体能够克服组装的能垒。在能量景观中，自组装处于亚稳态或热力学稳定态，可以通过内源性或外源性刺激进行动态切换。自组装纳米材料的多功能性和动态可切换性使它们在纳米技术、生物传感器、生物医学疗法和基于生物成像的诊断中越来越有用。

图1 原位自组装的机制。

利用内源性刺激进行细胞外原位自组装，如过度表达的受体和酶，用于阻断细胞代谢的转运体并激活TNF死亡受体介导的凋亡信号传导（图2a）。利用外源性刺激进行细胞内原位自组装。如果刺激是光，自组装可以通过光诱导电子转移介导，从而产生凋亡信号传导。如果刺激是磁场，则可以在溶酶体中通过均匀磁场诱导自组装，然后旋转磁场可以触发自组装磁性纳米颗粒的运动，诱导溶酶体破裂 (图2b)。多模态动态控制的原位自组装，可实现可持续和可逆的药物激活和靶向线粒体的凋亡信号传导（图2c）。利用内源性刺激进行细胞内原位自组装，用于癌细胞特异性治疗和成像（图2d）。

图2  癌症治疗和成像的原位自组装整体概念。

【细胞外原位自组装】

使用细胞外原位组装进行癌症治疗的优势包括通过利用小单体诱导深部肿瘤渗透，通过在其表面形成纤维网络结构自组装来隔离肿瘤组织，通过癌细胞过度表达的受体或酶选择性地靶向癌细胞，通过自组装纳米结构与细胞膜酶的共聚集诱导细胞膜泄漏，通过阻断转运蛋白诱导由抑制葡萄糖摄取引发的细胞饥饿，以及通过激活TNF死亡受体来刺激凋亡途径（图3a）。可以使用各种内源性刺激，包括肿瘤过度表达的酶、受体、pH和氧化还原分子，以及外源性刺激，包括光、磁场和超声，来诱导细胞外原位自组装（图3b～h）。

图3  细胞外原位自组装。

【细胞内原位自组装】

使用细胞内原位自组装进行癌症治疗的优势包括利用单体的 passiv 汇聚进行细胞内内源性刺激触发的自组装，通过阻止运输来抑制外流以破坏细胞代谢；通过将靶向细胞器的单体传递到特定细胞器并在其上进行自组装，从而实现靶向细胞器功能障碍介导的治疗；通过干扰微管的自组装来阻碍有丝分裂，从而抑制癌细胞的增殖（图4a）。可以使用各种内源性刺激，包括肿瘤过度表达的酶、pH、氧化还原分子和宿主-客体物种，以及外源性刺激，包括光和磁场，来诱导细胞内原位自组装。产生的纳米材料可以用于联合治疗（图4b～h）。

图4  细胞内原位自组装。

【多模态动态原位自组装控制】

原位自组装的纳米结构的连续转化，包括细胞外酶触发的自组装纳米结构的形成及其细胞摄取（阶段1），随后它们在线粒体中的积累并通过线粒体酶进行再组装（阶段2），导致内质网应激和凋亡信号传导（图5a）。原位自组装的可逆控制，包括自组装的含前药微胶束状纳米颗粒的内吞作用，细胞内刺激触发的微胶束状纳米颗粒的解聚以激活前药，并通过被动扩散提供额外前药以实现可逆自组装，从而实现持续和长期的药物激活（图5b）。

图5  癌症治疗中多模态动态控制的原位自组装。

【成像引导下的治疗】

在正电子发射断层扫描（PET）成像中利用双刺激响应性PET示踪剂的增强选择性和自组装PET示踪剂的放大PET信号来放大成像信号（图6a）；通过酶触发的纳米颗粒聚集来增强近红外（NIR）荧光成像（图6b）；具有高近红外吸收性并通过酶催化剂的裂解产生增强信号的光声（PA）成像，这有助于金纳米颗粒聚集诱导的等离子体耦合（图6c）；通过酶催化的亲水性聚合物的裂解增加磁化，从而诱导磁性纳米颗粒的聚集，实现磁共振成像（MRI）（图6d）。

图6  基于原位自组装的代表性癌症诊断成像技术。

我们对用于原位自组装癌症治疗的单体设计提出了几个想法。首先，我们建议使用比纳米颗粒更高的血液循环分子，尤其是在生理相关条件下溶解的分子。其次，在水溶性分子中，我们推荐利用那些已经获得FDA批准的分子。例如，多柔比星（doxorubicin）在1974年获得了FDA批准，并已发展成为各种自组装的纳米药物，如Doxil（Sequus Pharmaceuticals, Inc.）和ThermoDox（Celsion Corporation）。由于多柔比星的稳定性和细胞相容性已经得到证实，其衍生物的研究已经积极展开。Doxil在1995年获得了FDA批准，ThermoDox在III期研究中显示出相关的临床活性。第三，应用生物分子，如明胶或核苷，在原位自组装的设计中可以规避副作用。最后，为了提高癌细胞特异性靶向能力，可以利用药物-抗体结合物。

【结论与展望】

总之，原位自组装提供了多种途径来诱导癌细胞的死亡，包括基于药物传递的凋亡、通过受体阻断诱导癌细胞饥饿、通过靶向癌细胞和亚细胞器诱导应激以及通过机械破裂诱导癌细胞的途径，可以克服传统癌症治疗的局限性。

未来，我们可以期待对原位自组装机制的基本理解和优化有助于通过细胞外或细胞内环境以及内源性或外源性刺激的单一或联合使用在临床试验中产生高效和安全的结果。为此，需要在生物化学、材料科学、纳米技术、药理学、毒理学和生物成像等领域的综合理解，以实现原位自组装纳米医药在有效和安全的癌症治疗方面的临床应用。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41578-023-00589-3

来源：BioMed科技

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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