Cancer Res | 兰州大学焦作义团队揭示PICH的转录新功能为胃癌术后患者5-FU化疗提供了一个临床潜在预测因子

氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗至今仍是术后胃癌患者医疗治疗的基石。因此，阐明5-FU耐药的潜在机制和确定5-FU化疗敏感性的临床预测因子是至关重要的。

2023年8月30日，兰州大学第二医院焦作义教授团队在Cancer Research 上在线发表了题为”PICH Activates Cyclin A1 Transcription to Drive S-phase Progression and Chemoresistance in Gastric Cancer“的研究论文。该研究鉴定了SNF2蛋白PICH作为5-FU化学敏感性的预测因子，并表征了PICH的转录功能，区别于其在染色体分离中的作用。PICH与RNA聚合酶II (Pol II)和ATF4在CCNA1启动子处以依赖ATP酶的方式形成转录复合物。PICH复合物的结合促进了细胞周期蛋白A1的转录并加速了S期进程。

过表达的PICH减弱了人源性胃癌类器官和人源肿瘤异种移植模型（PDX）的5-FU化疗敏感性。此外，在接受5-FU化疗的术后患者中，PICH表达升高与生存率呈负相关。总之，这些发现表明PICH的ATP酶依赖性转录功能，促进细胞周期蛋白A1转录以驱动5-FU耐药，为术后胃癌患者提供了5-FU化疗敏感性的潜在预测生物标志物，并促进了对PICH转录活性的进一步研究。

广泛的化疗耐药和缺乏临床预测因子，只有少数术后胃癌患者受益于以5-FU为基础的经验性化疗，5年生存率低于48%。对于术后胃癌患者，靶向治疗和免疫治疗仍未被推荐，以5-FU为基础的化疗仍是临床上的基础方案。因此，到目前为止，5-FU仍然是治疗胃癌不可或缺的药物。基于此，阐明5-FU耐药的潜在机制和确定5-FU化疗敏感性的临床预测因子是至关重要的。

5-FU通过将其代谢物错误掺入DNA或通过抑制胸苷酸合酶(TS)、胸苷磷酸化酶(TP)和脱氢酶(DPD)。先前的研究表明TS、TP和DPD是几种癌症中严重的以5-FU为基础的化疗敏感性的潜在预测因子，然而这些都没有足够的特异性和敏感性来准确预测临床上GC的化疗反应。根据NCCN指南，5-FU的临床用药通常是通过48小时持续静脉输注或连续口服治疗14天。因此，临床上5-FU化疗反应的适合的预测因子可能与5-FU治疗期间S期进展的持续时间相关。

A型细胞周期蛋白被认为是驱动S期进程的细胞周期引擎的关键组成部分。异常表达的细胞周期蛋白A （Cyclin A）与化疗敏感性有关，并与晚期头颈癌和乳腺癌患者对5-FU的反应相关。然而，细胞周期蛋白A是否能作为一个假定的生物标志物仍然存在争议。当通过肿瘤活检的免疫组织化学染色(IHC)检测时，细胞周期中细胞周期蛋白Cyclin A水平的波动可能使其对预测5-FU化疗反应不敏感。因此，探索细胞周期蛋白Cyclin A表达的潜在调控机制，以确定一个持续表达的细胞周期蛋白Cyclin A转录调控因子作为5-FU化疗反应的敏感预测因子是十分合理的。

PICH抑制了胃癌模型中的5-FU化疗敏感性（图源自Cancer Research ）

SNF2蛋白Polo样激酶1相互作用检验点解旋酶PICH作为纺锤体装配检查点的重要组成部分，它能与拓扑异构酶3a（TOP3a）相互作用，诱导阳性DNA超螺旋并促进着丝粒超细后期桥（UFB）的及时去阳离子化。PICH也可以驱动广泛的复制叉逆转，以促进基因组的稳定性。在肿瘤发生过程中，对保持快速增殖细胞的染色体完整性至关重要。PICH敲低诱导几种细胞表型异常，包括有丝分裂失败、染色体结构破坏和染色体错分离增加。此外，最近的研究表明，PICH敲除也可以诱导S期停滞，而不是典型的M期异常，这意味着它在S期进展中具有未知的功能。

该研究发现了PICH在细胞周期蛋白Cyclin A1转录调控中的一种新功能。它与RNA聚合酶II (Pol II) 和CCNA1启动子上的转录因子ATF4以ATP酶依赖方式形成复合物，促进S期进展。PICH通过调节细胞周期蛋白Cyclin A1的表达和S期进程来减弱5-FU化疗的敏感性，并且其的高表达与接受5-FU化疗的患者的存活率呈负相关。该研究的发现有助于为胃癌术后患者开发一个灵敏的5-FU化疗敏感性预测因子，并对PICH独特的转录功能提出了新的认识。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1331.

转自：“iNature”微信公众号

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