导读
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已发展成为最常见的慢性肝病，并可导致癌症。本实验室研制了一种治疗NAFLD的新方“浙八味”（EZD），在临床上取得了良好的疗效。然而，其药效物质基础和作用机制尚未被揭示。本研究采用脂质组学、网络药理学和药代动力学相结合的策略来揭示EZD改善NAFLD的活性成分和机制。组织病理学结果显示，EZD减轻了非酒精性脂肪纤维化模型小鼠肝脏中胶原沉积和脂肪变性的程度。此外，以磷脂酶A2IVA（PLA2G4A）和细胞色素P450为核心靶点的甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、甘油脂质代谢和亚油酸代谢，以及12，13-顺-环氧十八碳烯酸、12（S）-羟基二十碳四烯酸、白三烯B4、前列腺素E2、磷脂酰胆碱（PCs）和三酰甘油（TGs）作为主要脂质参与EZD治疗NAFLD。柚皮素、艾香素、四氢小檗碱和荷包牡丹碱被鉴定为EZD改善NAFLD的活性成分；柚皮素通过抑制PLA2G4A的表达来减少PC消耗，从而促进非常低密度脂蛋白的充分合成以在肝脏中运输过量的TGs。本研究为EZD改善NAFLD的应用提供了有价值的数据和理论支持。
亮点：
1.本研究应用综合脂质组学、网络药理学和药代动力学方法。
2.EZD缓解了NAFLD中的脂质功能障碍。
3.柚皮素、艾香素、四氢小檗碱和荷包牡丹碱是活性成分。
4.PLA2G4A和CYP450参与EZD对NAFLD的治疗。
论文ID
原名：Eight Zhes Decoction ameliorates the lipid dysfunction of nonalcoholic fatty liver disease using integrated lipidomics, network pharmacology and pharmacokinetics
译名：综合脂质组学、网络药理学和药代动力学研究浙八味煎剂改善非酒精性脂肪肝的脂质功能障碍
期刊：Journal of Pharmaceutical Analysis
IF：8.8
发表时间：2023.05
通讯作者：唐春兰
通讯作者单位：宁波大学第一附属医院、宁波大学卫生科学中心公共卫生学院
实验结果
1. EZD可减轻组织病理障碍
通过油红O染色，我们在非酒精性脂肪纤维化（NASF）模型小鼠的肝组织中观察到高度的脂肪变性，细胞质中充满了脂滴的液泡。油红O染色区域定量是使用脂滴区域完成的。NASF模型组脂滴面积明显增加，EZD干预组脂肪变性程度和脂滴面积显著降低（P<0.01）。Masson染色可以用于可视化胶原纤维和肌肉纤维的分布，并且可以通过计算胶原容积分数（CVF）来半定量地分析胶原纤维含量的比例。在NASF模型组中，肝组织的胶原沉积明显增加，胶原纤维在窦周围形成丝状甚至粗索状分布，肝小叶结构紊乱，还出现纤维组织增生。EZD降低了胶原沉积的程度。NASF和EZD干预后CVF值分别显著升高（P<0.01）和降低（P<0.05）。这些结果表明，EZD可以有效缓解NASF的程度（图1）。
图1 浙八味对非酒精性脂肪纤维化（NASF）模型小鼠肝组织的影响
（A）采用油红O和Masson染色法检测正常（N）组、模型（6W）组和浙八味（Z）组肝组织的组织病理学变化。（B）肝组织脂滴面积（阳性面积）比。（C）肝组织的胶原容积分数（CVF）值。与正常组相比，*P＜0.05和**P＜0.01；与模型组相比，#P＜0.05和##P＜0.05。
2. EZD处理的NASF模型小鼠肝组织脂质谱
为了进一步确定哪些脂质生物标志物参与EZD改善NAFLD的作用，我们进行了脂质分析。在处理样品数据之前，我们对质量控制（QC）样品进行Pearson相关分析。相关系数r＞0.9973，具有较高的稳定性和重复性。QC样品的代表性总离子色谱图和Pearson相关性分析如图S1–S3所示。我们在正常组、NASF模型组和EZD组的肝脏中鉴定出32种脂质和1321种脂质，其中包括291种TGs、231种磷脂酰乙醇胺（PEs）、134种磷脂酰胆碱（PCs）和99种甘油二酯（DGs）等。溶血磷脂酰胆碱（LPCs）、PCs、溶血磷脂酰乙醇胺（LPEs）、TGs、胆固醇（Chos）、鞘磷脂（SMs）、辅酶Qs（CoQs）、PEs、DGs、磷脂酰丝氨酸（PSs）、神经酰胺（Cers）、胆汁酸（Bas）、溶血磷脂酰基肌醇（LPIs）、溶血磷脂酰甘油（LPGs）、己糖基酰胺（HexCers）、溶血磷脂酰丝氨酸（LPSs）、双[单酰基甘油]磷酸盐（BMPs）、胆固醇酯（CEs）、溶血磷脂酸（LPAs）、二十烷类和谷甾醇酯在正常组和NASF模型组之间有显著差异（P<0.05）。此外，EZD组和NASF模型组的Bas、Chos、DG、类二十烷和TGs含量有显著差异（P<0.05），表明NASF模型和EZD诱导了显著的脂质变化（图2A）。此外，主成分分析用于观察趋势并显示各组之间的差异（图2B），结果表明正常组和NASF模型组之间存在显著差异。补充EZD在一定程度上使脂质状况恢复正常，表明EZD可以有效缓解小鼠NASF。
然后，我们进行正交偏最小二乘法（OPLS-DA），一种监督模式识别方法，以寻找NAFLD和EZD治疗的潜在脂质标志物，并进一步验证组间脂质图谱的分离。通过置换检验模型验证获得的R2X、R2Y和Q2三个主要参数均大于0.5（图S4和S5），表明了OPLS-DA模型的可行性。评分图显示各组之间存在明显的分离（图3A和B）。用于筛选候选脂质生物标志物的参数设置如下：VIP≥1，P<0.05，倍数变化≥2。最后，我们鉴定出677种水平受NASF显著影响的脂质（图3C），其中488种上调，主要属于8类主要脂质，包括游离脂肪酸（FFAs）、TGs、Cers、DGs、CEs、PSs、BMPs和磷脂酰甘油（PGs），而189种显著下调的脂质包括类二十烷酸、LPE、LPC、磷脂酰肌醇（PI）和PC。类似地，177种脂质受到EZD的显著影响（图3D），其中包括146种显著下调的脂质和31种上调的脂质。根据维恩图，有118种脂质（表S1）在正常和NASF模型组以及NASF模型和EZD组之间显示出显著差异，一些脂质的变化如热图所示（图3E）。其中19种脂质，分别为熊去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、LPI（18:0/0:0）、LPE（17:0/0:0）、PC（18:1_22:5）、PI（16:1_18:1）、LPC（19:1/0:0）、LPI（17:0）、LPE（18:2/0:0）、LPI（19:0）、PC（22:6_22:6）、LPC（0:0/19:0）、肉碱C6-OH、肉碱C5:1、肉碱C10:2、LPC（00:00/17:0）、LPC（16:1/0:0）和LPE（17:1/0:0和20:2/0:0）在NASF模型组中显著降低，但在EZD处理后表现出显著的恢复。其他99种脂质在NASF模型组中显著增加，并在EZD处理后恢复。
图2 肝组织的脂质组学分析
（A）正常组（N）、模型组（6W）和浙八味组（Z）肝脏中不同脂质种类的强度（N=8）。*和#分别表示N组和6W组与6W组和Z组之间的统计学显著差异（P<0.05）。（B）正常组、模型组和浙八味组肝脏脂质分布的主成分分析（PCA）评分图。LPC：溶血磷脂酰胆碱；FFAs：游离脂肪酸；PC：磷脂酰胆碱；LPE：溶血磷脂酰乙醇胺；TG：三酰甘油；Cho：胆固醇；SM：鞘磷脂；COQ：辅酶Q；PE：磷脂酰乙醇胺；DG：二酰基甘油；LNAPE：N-酰基磷脂酰乙醇胺；PS：磷脂酰丝氨酸；Cer：神经酰胺；PI：磷脂酰肌醇；PG：磷脂酰甘油；BA：胆汁酸；SPH：鞘氨醇；LPI：溶血磷脂酰肌醇；LPG：溶血磷脂酰甘油；CAR：肉碱；HexCer：己糖基神经酰胺；LPS：溶血磷脂酰丝氨酸；MGDG：单半乳糖甘油二酯；MG：单酰基甘油；BMP：双[单酰基甘油]磷酸盐；PA：磷脂酸；CE：胆固醇酯；DGDG：双半乳糖基二酰甘油；LPA：溶血磷脂酸，PMeOH：磷脂酰甲醇；CASE：谷甾醇酯。
3. 候选化合物及靶点分析
我们共收集了136个EZD候选化合物（表S2），其中包括11个来自白术的化合物、22个来自白芍的化合物、17个来自浙贝母的化合物、12个来自玄参的化合物、24个来自杭白菊的化合物、14个来自麦门冬的化合物、15个来自温郁金的化合物和24个来自延胡索的化合物。在这些化合物中，山奈酚和儿茶素存在于白芍和杭白菊中，柚皮素存在于杭白菊和温郁金中。我们使用SEA、STP、Stitch和PharmMapper服务器预测这些化合物的靶点，获得了281个EZD的疾病相关靶点（表S3）。
图3 显著差异脂质的筛选
（A和C）正常组（N）与模型组（6W）和（B和D）6W与浙八味组（Z）的正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）得分图和火山图。（E）正常、模型和浙八味组中一些显著差异的脂质热图分析。
4. 网络药理学与代谢组学联合通路分析
我们使用MetaboAnalyst基于118种不同的脂质（表S1）和281个靶点（表S3）进行联合通路分析，以探索EZD对抗NAFLD的机制。结果表明，亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、甘油脂质代谢和甘油磷脂代谢高度富集（图4A）。此外，我们基于变化的脂质构建了CREG网络（图S6），上述四种途径也高度富集。通过将MetaboAnalyst中四种通路的富集靶点与CREG网络中的基因进行匹配，10个靶点，即磷脂酶A2 IIA（PLA2G2A）、细胞色素P450家族2亚家族C成员8（CYP2C8）、细胞毒素P450家族3亚家族A成员4（CYP3A4），细胞色素P450家族2亚家族C成员9（CYP2C9）、细胞色素P40家族1亚家族A成员2（CYP1A2）、磷脂酶A2 IVA（PLA2G4A）、羧基酯脂肪酶（CEL）、二酰基甘油O-酰基转移酶1（DGAT1）、乙酰胆碱酯酶（ACHE）和花生四烯酸12脂氧合酶（ALOX12）被认为是核心靶点，以及代谢产物12，13-顺-环氧十八碳烯酸（12，13-EpOME）、PCs、DGs，5-羟基二十碳四烯酸（5-HETE）、TGs、LPCs、9,10-环氧十八碳烯酸（9,10-EpOME）、前列腺素E2（PGE2）、12（S）-羟基二十碳四烯酸（12-HETE）、白三烯B4（LTB4）、15（S）–羟基二十碳四烯酸（15-HETE）和PEs被鉴定为关键代谢产物（表1）。代谢物的显著变化如图4B所示。与NAFLD和EZD处理相关的紊乱脂质途径示意图如图4C所示。此外，我们构建了C-T网络（图4D）。在20种化合物中，金合欢素、橙皮素、柚皮素、truflex OBP、儿茶素、芹菜素和槲皮素表现出相对较高的的连接（程度>4），香叶木素、金圣草黄素、木犀草素、异鼠李素、艾香素、鲁斯可皂苷元表现出相对较高的连接数，其程度=3，而圣草酚、cyaniding、山奈酚、苦鬼臼毒素、四氢小檗碱、荷包牡丹碱和姜黄素表现出相对较高的连接数，其程度=2；因此，这些化合物可能是EZD改善NAFLD的活性物质。
图4 主要脂质、通路和核心靶点的分析
（A）通路富集图。（B）三组中主要脂质生物标志物的强度。（C）与非酒精性脂肪肝和浙八味处理相关的紊乱脂质途径示意图。（D）成分和靶点的化合物-靶点（C-T）网络。LPC：溶血磷脂酰胆碱；PC：磷脂酰胆碱；TG：三酰甘油；PE：磷脂酰乙醇胺；DG：二酰基甘油；MG：单酰基甘油；PA：磷脂酸；LPA：溶血磷脂酸；LTB4：白三烯B4；HETE：羟基二十碳四烯酸；LTA4：白三烯A4；HPETE：过氧化羟基二十碳四烯酸；PGE2：前列腺素E2；PGH2：前列腺素H2；PGG2：前列腺素G2；PGF2：前列腺素F2；PGD2：前列腺素D2；13-oxoODE：13-酮-9,11-十八碳二烯酸；9-oxoODE：9-酮-10E，12Z十八碳二烯酸；HPODE：过氧羟基-9,11-十八碳二烯酸；AA：花生四烯酸；EpOME：环氧十八碳烯酸；DiHOME：二羟基十八碳十二烯酸。
5. EZD及肝组织中EZD成分的检测
我们检测肝组织中EZD的吸收成分。通过将准确的质量和碎片离子与标准化合物进行对比，20个候选化合物中的4个，即荷包牡丹碱、四氢小檗碱、艾香素和柚皮素，只在EZD组的肝组织中被检测到，但在正常和NASF模型组的肝组中未被检测到。四种成分的提取离子色谱图和MS2谱如图5所示，详细信息如表2所示。此外，考虑到活性成分浓度的批次间变异性，我们对主要活性成分进行定量分析，包括四氢小檗碱、柚皮素、荷包牡丹碱和艾香素。得到以下回归方程：y=111x+901（四氢小檗碱，r²>0.99），y=31x-475（艾香素，r²>0.99），y=18x-28（荷包牡丹碱，r²>0.99）和y=41x-21（柚皮素，r2>0.99）。我们制备EZD（200mg/mL）用于定量分析。EZD中四氢小檗碱、艾香素和柚皮素的含量分别为132ng/mL、80ng/mL和2ng/mL。在分析条件下，我们在浓度为4g/mL的EZD中未检测到四氢小檗碱；然而，我们在EZD组的肝脏中检测到该化合物的浓度约为15ng/mL。因此，我们推测四氢小檗碱可能由其他成分代谢并在肝脏中积累。
表1 浙八味抗非酒精性脂肪肝的关键途径、作用靶点及代谢产物
图5 提取正常、非酒精性脂肪纤维化（NASF）模型和浙八味（EZD）组中（A）荷包牡丹碱、（B）四氢小檗碱、（C）柚皮素、（D）艾香素的离子色谱图。（E）荷包牡丹碱、（F）四氢小檗碱、（G）柚皮素和（H）艾香素的MS2碎片离子谱。
6.分子对接
我们从C-T网络中筛选并通过成分检测鉴定的四种化合物（柚皮素、艾香素、四氢小檗碱和荷包牡丹碱）与从MetaboAnalyst和MetScape分析中选择的相应关键靶点（PLA2G2A、CYP2C8、CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和ALOX12）对接，以评估其潜在的相互作用。所有的对接得分都小于−5，这些配体和蛋白质之间的主要相互作用是氢键相互作用（表3），这表明蛋白质与活性成分具有良好的结合活性（图6A–K）。此外，我们构建了EZD改善NAFLD的活性成分脂质靶向通路网络（图6L）。
表2 浙八味处理小鼠肝组织四种活性成分的检测
图6 以下活性成分和靶点的分子对接
（A）PLA2G2A-柚皮素，（B）CYP3A4-柚皮素，（C）CYP2C9-柚皮素，（D）ALOX12-柚皮素，（E）PLA2G2A-艾香素，（F）CYP2C8-艾香素，（G）ALOX12-艾香素，（H）CYP3A4-四氢小檗碱，（I）CYP1A2-四氢小檗碱，（J）CYP3A4-荷包牡丹碱和（K）CYP2C9-荷包牡丹碱。（L）浙八味改善非酒精性脂肪肝的有效成分-代谢产物-靶点-通路网络。EpOME：环氧十八碳烯酸；PC：磷脂酰胆碱；DG：二酰基甘油；HETE：羟基二十碳四烯酸；TGs：三酰甘油；LPCs：溶血磷脂酰胆碱；PGE2：前列腺素E2；LTB4：白三烯B4；PE：磷脂酰乙醇胺。
7. 有效成分对NAFLD和靶点的作用验证
为了进一步鉴定对NAFLD起作用的四种活性成分，并验证与活性成分相互作用的候选靶点，我们诱导L02细胞获得高脂肪表型，以建立高脂肪细胞模型。油红O染色显示，柚皮素、艾香素和荷包牡丹碱显著降低了总TGs的含量和脂滴面积比，表明这些化合物逆转了高脂肪模型组中细胞内甘油三酯的积累，而四氢小檗碱具有类似但不显著的作用（图7A–C）。柚皮素降低了肝细胞中PLA2G4A、ACHE和DGAT1的蛋白表达水平，而四氢小檗碱显著抑制了ACHE的表达。此外，CYP2C8的表达在所有处理组中均显著降低（图7D）。
表3 有效成分与靶点对接信息
图7 有效成分和靶点效果的验证
（A）L02细胞在正常组、模型组、荷包牡丹碱组、柚皮素组、艾香素组和四氢小檗碱组中的油红O染色。（B）L02细胞脂滴面积比。（C）L02细胞总三酰甘油的相对含量。（D）CYP1A2、CYP2C8、PLA2G4A、ACHE、CEL和DGAT1蛋白在正常组、模型组、荷包牡丹碱组、柚皮素组、艾香素组和四氢小檗碱组的L02细胞中的表达。与模型组相比，*P＜0.05和***P＜0.001；ns：无显著差异。
讨论
NAFLD发病率的持续增加严重影响了人们的健康，并给许多国家带来了越来越大的临床和经济负担。然而，迄今为止，人们对治疗NAFLD的药物缺乏共识。近年来，许多中药已被证明可以预防和治疗NAFLD。EZD是一种临床使用的中草药处方，在我院使用多年，没有出现临床不良事件，只有少数患者出现轻微的胃肠道反应。我们的临床实践也证实了EZD对NAFLD患者具有良好的治疗效果。这项研究还表明，EZD可以逆转NASF模型小鼠的肝脏脂肪变性和纤维化，加强了我们之前的观察，即EZD可以改善NAFLD。然而，具体机制和有效成分尚不清楚。本研究结合脂质组学、网络药理学和药代动力学策略，进一步探讨EZD在NAFLD中的生物活性成分和治疗机制。
代谢紊乱和毒性脂质囤积被认为是非酒精性脂肪肝发展的核心环节。因此，脂质组学通常用于将脂质紊乱与NAFLD肝脏的病理变化联系起来。据报道，八宝丹、参苓白术散、柴胡皂苷A和D、Dohongsamul-tang、青稞β-葡聚糖等中草药可改善NAFLD的病理表现，改变某些类型的肝脏脂质。因此，本研究应用脂质组学和网络药理学方法来描述EZD改善NAFLD的脂质概况和机制。NASF模型小鼠的脂质分布受到显著干扰，并在EZD干预后恢复。网络药理学表明，EZD成分作用于NAFLD的多个靶点。通过整合脂质组学途径和网络药理学预测的靶向途径，我们发现NAFLD的发展和EZD干预显著改变了甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、甘油磷脂代谢和亚油酸代谢。关键代谢产物是12，13-EpOME、PCs、DGs、TGs、LPCs、9，10-EpOME、12-HETE、LTB4、5-HETE、PGE2、15-HETE和PEs，核心靶点为PLA2G2A、CYP2C8、CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、PLA2G4A、CEL、DGAT1、ACHE和ALOX12。
TGs在肝脏的积聚被认为是NAFLD发展的开始。几项研究显示，NAFLD患者的TGs水平升高，目前已经进行了几项关于使用TGs作为NAFLD生物标志物的研究。本研究还显示，NASF小鼠肝组织中的大多数TGs增加，EZD有效地减少了肝组织中TGs的积累，以缓解NAFLD。甘油磷脂也可以作为蛋白质信号分子的靶点，在细胞的生理过程中发挥重要作用。甘油磷脂包括PS、PC、PI、PE和PG。PC是唯一影响脂蛋白组装和分泌的磷脂。在肝脏中合成后，TGs与脂蛋白和磷脂结合，产生极低密度脂蛋白（VLDL），并进一步输送到血液中。因此，血液中极低密度脂蛋白的分泌受到PC水平的高度调节，极低密度胆固醇分泌功能障碍导致肝脏TGs的积聚。我们的研究结果表明，NASF小鼠肝脏中的PC水平降低。当PC含量不足时，无法合成足够的VLDL来运输肝脏中的TG，导致肝脏脂质沉积过多。然而，EZD恢复了PCs的水平，表明EZD通过调节肝脏中PC和TG之间的动态平衡发挥作用。
磷脂酶A2（PLA2）可将PC转化为花生四烯酸（AA），在人体内广泛存在。AA可以通过脂氧合酶、环氧合酶和CYP450进一步氧化生成氧化的AA。Puri等人研究了健康、脂肪变性和NASH患者循环中氧化AA的水平，发现脂氧合酶（LOX）代谢产物的水平升高，包括15-HETE、8（S）-羟基二十碳四烯酸（8-HETE）和5-HETE。Barr等人注意到NASH患者体内一系列代谢产物（HETE）的增加。我们的结果还表明5-HETE、12-HETE和15-HETE在NASF模型小鼠的肝脏中显著增加，发现EZD干预减轻了这种障碍，并将ALOX12确定为EZD在NAFLD中的核心靶点。另一种重要的LOX代谢产物是LTB4，这是一种促炎细胞因子，也是肝脏炎症的标志。Liu等人还报道了LTB4/LTB4受体1（Ltb4r1）通过激活PKA-IRE1α-XBP1促进肝细胞脂肪生成。因此，Ltb4r1可能是NAFLD的潜在靶点。PGE2是AA的环氧合酶（COX）代谢产物，通过抑制肝脏脂质积聚过程中的脂肪酸氧化、脂解和VLDL合成，显著参与异常脂质代谢。此外，PGE2可促进新生脂肪生成，加速肝脏脂肪变性。因此，PGE2途径的限制可以被认为是NAFLD的有效治疗方法。EZD通过抑制LTB4和PGE2的产生而被用作NAFLD的治疗，本研究发现LTB4和前列腺素E2在NASF小鼠中上调。此外，由CYP450催化的反应产生的12，13-EpOME和9，10-EpOME在NASF模型小鼠中也被上调，并且通过EZD处理恢复了它们的水平。
基于“疾病-基因-靶点-药物”网络系统，网络药理学被广泛用于全面地研究药物对疾病的影响。然而，独立的在线药理学研究高度依赖公共数据库，缺乏实际实验的数据支持。因此，我们采用了一种整合脂质组学、网络药理学和药代动力学的策略。柚皮素、艾香素、四氢小檗碱和荷包牡丹碱四种成分被鉴定为对抗NAFLD的核心成分，并通过分子对接进一步验证了它们对应的核心靶点PLA2G2A、CYP2C8、CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和ALOX12。我们观察到四种成分和这些靶点之间的高亲和力。此外，我们还研究了基于高脂肪模型和蛋白质印迹的细胞实验，以验证四种活性成分和潜在靶点。柚皮素、艾黄素和荷包牡丹碱显著逆转了高脂模型组细胞内TG的积累，而四氢小檗碱也有类似但不显著的作用。柚皮素可降低PLA2G4A的表达水平，表明柚皮素可以通过抑制PLA2G4A表达来减少PC消耗，从而促进足够的VLDL合成，可在肝脏中运输过量的TG。目前，一些临床试验已经研究了柚皮素对NAFLD的改善作用，并证明柚皮素可以减少肝脏脂质沉积，但对肝损伤指数没有逆转作用。在本研究中，我们考虑了EZD的化学成分，但煎剂的成分复杂。EZD还有许多其他成分，如碳水化合物、矿物质和蛋白质，这些成分也可能对NAFLD产生影响，但这种潜在影响需要进一步分析。此外，本研究对其机制进行了初步研究，还需要深入研究，如使用敲除小鼠来阐明靶点的实验，以及使用临床样本进行研究。
结论
总之，我们采用脂质组学、网络药理学和药代动力学相结合的策略来阐明EZD对抗NAFLD的活性成分、靶点和途径。甘油磷脂代谢、花生四烯酸代谢、甘油脂质代谢和亚油酸代谢参与了EZD的治疗效果，12，13-EpOME、PCs、DGs、TGs、LPCs、9，10-EpOME，12-HETE、LTB4、5-HETE、PGE2、15-HETE和PE被确定为关键代谢产物。重要的是，我们确定柚皮素、艾香素、四氢小檗碱和荷包牡丹碱是EZD改善NAFLD的活性化合物；柚皮素通过抑制PLA2G4A的表达来减少PC消耗，并促进足够的VLDL合成以在肝脏中运输过量的TG。我们需要进行深入和系统的研究来验证目前的结果。这项研究为EZD改善NAFLD的应用提供了宝贵的数据和理论支持，也为阐明EZD的有效成分及其潜在机制提供了新的借鉴。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095177923001004
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