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题目：Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年8月16日
通讯作者单位：麻省理工
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06426-5
主要内容：
一项基因分析最详细地揭示了核DNA中的基因变异如何调节线粒体细胞器中DNA的拷贝数和变异性。
线粒体是容纳自身 DNA 的细胞器。每个 DNA 分子由 16,569 个核苷酸构成--与核基因组（nuDNA）1 的每个拷贝需要 30 亿个核苷酸形成鲜明对比。每个细胞中有数千个线粒体 DNA（mtDNA）拷贝，每个拷贝编码 13 种蛋白质，这些蛋白质对细胞能量的产生至关重要。因此，线粒体 DNA 的遗传完整性对细胞的健康功能至关重要。然而，维持和复制 mtDNA 所需的蛋白质是由 nuDNA 编码的。Gupta 等人 在《自然》杂志上撰文，揭示了 nuDNA 如何介导 mtDNA 的维持和调控，并对人类疾病、生理学和进化产生影响。
Gupta 等人最初关注的是 mtDNA 的一个显著特征：每个细胞的高拷贝数。mtDNA拷贝数（mtCN）的变化与衰老相关疾病 和癌症5有关，而血细胞中的低 mtCN 与一系列疾病（从 2 型糖尿病到心脏病7）的高风险有关。作者利用英国生物库（UK Biobank）--一个大规模的公开基因数据库--搜索与mtCN变异相关的因素。研究小组发现，该群体中不同人群间近25%的mtCN变异可归因于血细胞组成，这可能反映了不同血细胞类型中不同的mtCN水平。在对血细胞组成和其他协变量进行调整后，之前报道的 mtCN 与疾病之间的关联不再明显。相反，作者发现 mtCN 只是随着年龄的增长而降低。
接下来，Gupta 等人进行了一项全基因组关联研究（GWAS），以确定与协方差校正后的 mtCN 变异相关的 nuDNA 变异。这项分析揭示了以前未发现的与 mtCN 相关的 nuDNA 变异（例如位于 MCAT 基因中的变异，该基因编码一种与线粒体代谢有关的蛋白质），并验证了现有的变异（例如 nuDNA 编码基因 TFAM 中的变异，该基因编码一种对 mtDNA 复制至关重要的蛋白质）。
mtDNA拷贝数高的一个自然结果是，在任何特定细胞中，只有部分 mtDNA拷贝可能携带感兴趣的变异。这种现象被称为 "异质性"（heteroplasmy），具有临床意义，因为人们普遍认为有害 mtDNA 突变的异质性会影响疾病的表现。作者提出，异源变异是否可以解释为什么近 200 人中就有一人携带致病的 mtDNA 变异，而 5,000 人中只有一人表现出相关疾病。
他们研究了携带已明确描述的有害 mtDNA 变异体的人的临床特征，其中包括核苷酸位置 3243 的突变（称为 m.3243A>G），这种突变可导致 MELAS 综合征--一种影响神经和肌肉的毁灭性线粒体疾病。他们发现，携带有害 m.3243 突变的低异质性个体（即单个细胞中携带该突变的 mtDNA 拷贝比例较低）表现出中间疾病特征，如视力和听力受损。这些发现与这些变异体的剂量敏感作用模式一致，并强调了低异质mtDNA变异体可能导致中间疾病。
接下来，作者研究了 mtDNA 变异是如何以及何时遗传的，他们评估了两个大型队列（英国生物库和美国一个名为 "我们所有人 "的储存库）中兄弟姐妹和父母与后代之间的异质水平关系，这两个队列共有 25 万多人。这项分析揭示了异质 mtDNA 变异产生的两种不同特征和方式。单核苷酸变异主要是在出生后获得的，并随着年龄的增长而累积，尤其是在 70 岁以后。相比之下，mtDNA 的插入和缺失主要由母体遗传，兄弟姐妹之间共享，一般不会随着年龄的增长而累积。
随后，Gupta 等人又进行了另一项基因组学分析，以寻找 nuDNA 变异与异质瘤之间的关联。他们发现了许多与异质剂量相关的 nuDNA 变异，包括参与核苷酸代谢和 mtDNA 复制与维护的基因。有趣的是，他们发现很少有基因与是否存在异质体（而不是其剂量）显著相关。这就否定了这些变异与异质体相关是因为它们导致 mtDNA 变异率升高的可能性。相反，作者认为，这些变体使母体遗传的特定长度的 mtDNA 分子更有可能通过复制得以保存。
在队列中发现的最常见的异源变异位于 m.302 位置，该位置会出现不同长度的插入和缺失，从而产生 "长度异源变异"。耐人寻味的是，已知 mtDNA 的这一区域在控制 mtDNA 复制和转录速率方面发挥作用- 与此相一致，Gupta 及其同事发现 m.302 位的异质性与 mtCN 密切相关。这些观察结果表明，mtCN 的调控存在双管齐下的模式（图 1）：首先，nuDNA 通过与 mtDNA 维护和复制相关的基因变异进行调控（称为反式调控）；其次，mtDNA 通过 m.302 等位置的异质变异进行调控（顺式调控）。
最后，作者分析了一个人的 171 个单细胞的 mtDNA 组成，发现每个细胞都有独特的 mtDNA 分子混合物，特别是在 m.302 的长度异质性方面。这一发现进一步证实了单个细胞是mtDNA多样性的宝库，并强调了核基因组对mtDNA调控的广泛性和复杂性。
Gupta 等人的发现对我们理解 mtDNA 如何进化具有重要意义。在人类种群规模上，mtCN 和异质性的变异在很大程度上受核基因组遗传变异的控制。但是，在来自单个个体的单个细胞的最细微分辨率下，mtDNA分子可能因一个核苷酸的差异而获得不同的稳态拷贝数，这可能会影响它们执行最基本的代谢和信号功能的能力。跨越这些不同机制的进化选择和动力学新理论有望改变我们对线粒体遗传学以及由此产生的复杂生物学的理解。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06426-5
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