背景：
在肿瘤进展过程中，肿瘤微环境(TME)的机械异常触发细胞中的信号通路，激活细胞程序，导致肿瘤生长和耐药。在这篇文章中，作者描述了抗癌治疗的作用机制和调节细胞过程的机械转导程序，包括细胞增殖、凋亡、存活和表型转换。作者讨论了治疗反应如何受到三种主要机械TME异常的影响:高细胞外基质(ECM)组成和硬度;间质液压力;提高机械力。作者还回顾了使这些异常正常化或阻断机械传感器和机械转导途径的药物。最后，讨论了目前的挑战和发展新的策略，针对机械诱导的耐药在临床上的前景。
简介：
2023年8月7日，来自美国匹兹堡大学生物工程系和希尔曼癌症中心的Ioannis K. Zervantonakis教授课题组在Trends in Cancer（IF: 18.4）杂志上发表题为“Beyond matrix stiffness: targeting force-induced cancer drug resistance”的文章[1]。
主要结果：
化疗作用和耐药机制。
化疗有不同的作用机制来诱导癌细胞的细胞毒性和细胞抑制作用。然而，对化疗的反应严重依赖于化疗耐药的内在机制，即上调DNA修复、药物外排、促生存信号传导和细胞周期阻滞。最常见的化学疗法(铂烷基化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂和抗代谢物)的作用机制和耐药性也与机械诱导的信号传导有关。
化疗药物大致可分为几类，具有不同的作用机制。铂烷化剂，如顺铂和卡铂，共价结合DNA形成链间和链内加合物，破坏DNA修复，诱导DNA损伤，激活促凋亡基因。拓扑异构酶II抑制剂，如阿霉素、依托泊苷和米托蒽醌，在DNA复制过程中稳定拓扑异构酶II切割复合体，导致DNA单链和双链断裂，诱导细胞凋亡。紫杉醇和多西紫杉醇是微管抑制剂，由于它们破坏微管的形成和解体而导致细胞周期阻滞，而微管的形成和解体是细胞分裂过程中有丝分裂母粒和着丝点形成所必需的。抗代谢物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他滨，可以结合到RNA或DNA中，而不是正常的核苷酸对应物中。5-FU结合到DNA中抑制DNA和RNA的合成，而吉西他滨也诱导DNA损伤以阻止DNA复制。
具有耐药机制的机械信号串扰。
机械信号可以通过激活与细胞状态(如EMT和癌症干细胞)相关的化疗耐药程序来调节对化疗的反应。经历EMT的细胞表现出药物外排泵基因的表达增加、抗凋亡、不依赖锚定生长(anoikis)和干细胞特征。此外，由于干细胞增殖缓慢、通过Akt/PKB信号传导的高促存活程序、更大的药物外排和有效的DNA损伤修复，它们表现出化学耐药。
治疗耐药的ECM机制。
癌细胞粘附于ECM成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白，或者它们在坚硬基质中的生长，会导致对化疗的抵抗。这种ecm介导的化疗耐药机制主要基于整合素信号的激活，从而导致促生存和抗凋亡蛋白的过度表达、细胞周期阻滞、药物外排调节和癌细胞的表型转换(例如EMT或癌干性)，这被称为细胞粘附介导的耐药(CAM-DR)。例如，卵巢癌和乳腺癌细胞通过PI3K/Akt/survivin轴诱导的凋亡抑制表现出多西他赛耐药，而在骨髓瘤细胞中，纤维连接蛋白诱导的整合素激活导致细胞周期阻滞和依托泊苷耐药。在乳腺癌细胞中，也有研究表明，纤连素诱导的整合素激活通过PI3K/Akt信号轴抑制细胞色素c的释放和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而抑制微管定向化疗药物引发的细胞凋亡。
力诱导的治疗耐药。
在实体肿瘤中，ECM的刚度主要由ECM的组成和组织决定，而在肿瘤生长过程中施加机械/物理力。在组织水平上，肿瘤血管的压缩和异常，以及肿瘤ECM中基质成分沉积的增加，阻碍了治疗药物向肿瘤内部的传递。同时，肿瘤内IFP升高，在肿瘤周围降至正常值，诱导液体从肿瘤内部向外流动到周围组织，将药物从肿瘤中冲洗出来。在细胞水平上，虽然ECM硬度对治疗耐药的影响正在积极研究，但针对力诱导耐药的研究仍然有限。在这里，我们提供了机械力如何损害抗癌治疗有效性的证据，说明了迄今为止确定的分子机制。
针对TME生物力学异常和机械诱导信号通路的策略。
机械转导途径和机械重塑的TME可以通过阻断机械信号成分和使TME正常化而成为治疗目标(图2，关键图)。
机械传感和机械转导的目标元件的方法。
整合素抑制剂已经在1期和2期临床试验中进行了研究，结果很有希望。然而，与单药化疗相比，化疗药物联合机械途径聚焦抑制剂的生存益处并不大，只有少数例外(例如西伦吉肽、维他素和达沙替尼)改善了预后。
靶向机械传感器提供了一种利用机械转导通路异常激活和恢复化学敏感性的替代方法。为此，瞬时受体电位(TRP)和压电离子通道的表达与患者生存率低相关，使这些机械传感器成为有希望的治疗靶点。在乳腺癌细胞中，TRPM2与阿霉素和他莫昔芬耐药有关，而TRPC5介导的自噬的药理学和遗传学抑制被证明会增加阿霉素的细胞毒性作用。此外，通过改变Ca2+和Na+内流破坏TRP通道离子稳态的抑制剂可以诱导细胞凋亡并抑制细胞增殖和迁移。此外，人参皂苷的代谢物20-GPPD通过激活TRPC通道刺激Ca2+内流，导致结肠癌细胞凋亡和G1期阻滞。细胞周期阻滞也被证明是通过TRPC6阻断和Ca2+内流减少在胃癌细胞中诱导的。
使TME正常化的方法。
抑制基质金属蛋白酶(MMP)驱动的ECM降解的药物已经在临床试验中进行了测试，以阻止转移进展。在临床前研究中，4-methylumbellliferone (4-MU)和伊马替尼在体内被证明可以减少胰腺癌和前列腺癌中HA的积累。随后ha介导的CD44激活减少导致PI3K、Akt和ERK信号减少，从而损害迁移和侵袭。聚乙二醇化人重组PH20透明质酸酶(PEGPH20)是另一种在体内胰腺肿瘤模型中对吉西他滨和阿霉素显示出改善反应的疗法。然而，在一项3期临床试验中，PEGPH20联合nab-紫杉醇加吉西他滨未能改善生存结果。
抑制胶原重塑是另一种针对ECM的治疗策略。具体来说，ECM重塑涉及胶原纤维交联，这是由LOX酶家族介导的。临床前，在小鼠乳腺癌模型中，赖氨酸氧化酶的抑制通过降低组织硬度来改善阿霉素反应。然而，在临床上，LOX2抗体simtuzumab与吉西他滨的联合治疗并没有改善胰腺癌患者的治疗结果。
结论和展望：
新出现的证据表明，TME中存在的机械信号会影响化疗诱导癌细胞死亡的能力。最近的研究表明，机械诱导的化学耐药是通过整合素或受体酪氨酸激酶(RTK)激活促生存通路介导的，包括PI3K/Akt、FAK/Src、ERK/MEK或Wnt，这些通路也调节药物转运体的表达。然而，许多关键问题仍然存在。首先，癌细胞对机械信号的反应可能取决于驱动肿瘤发生的基因改变，包括Ras、EGFR或PI3K信号通路的激活突变。针对这些途径异常激活的靶向治疗反应可能受到与机械转导途径的串扰的影响。为此，与正常组织相比，在治疗前直接在患者样本中表征癌细胞和TME的遗传异质性和机械改变将是至关重要的。使用基于超声成像的方法连续监测ECM硬度、血管功能和基质变形，可以进一步了解作用于肿瘤细胞的机械线索。
在多种组织中分析机械传感器的表达，如Piezo1或GPCRs，对于成功的治疗开发和实现肿瘤特异性递送的策略至关重要。对piezo1基因敲除小鼠的遗传研究表明，在子宫内血管发育受损时存在致死表型，这强调了在靶向机械传感器时仔细考虑的重要性。同样，靶向整合素在癌症患者中的应用也得到了广泛的研究，但大多数都没有显示出显著的结果。这可能是因为整合素在正常生理中的核心作用和缺乏治疗窗口。随着更多针对生物物理线索逆转耐药的治疗策略的出现，需要实验平台来全面探索模型系统和临床相关样品中的机械诱导耐药。这样的平台可以使用3D肿瘤细胞或患者来源的类器官嵌入支撑基质或暴露在机械生物反应器内的机械力(压缩和拉伸)。芯片上的癌症模型允许精确控制机械刺激和流体流动，也可用于研究机械抵抗机制和测试新的治疗策略。使用转运模型和基因调控网络的计算模型也为研究力、机械转导和药物反应之间的相互作用提供了强有力的方法。最后，基于机器学习的工具有望在临床中集成大规模成像和多组学数据集，以根据机械信息签名对患者进行分层。这些领域的进展将导致鉴定出新的、高度靶向的治疗方法，这些治疗方法可以拦截机械诱导的耐药性，并提高现有治疗方法对癌症患者的疗效。
原文链接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2405-8033(23)00133-4
参考文献：
[1] Kalli M, Poskus MD, Stylianopoulos T, Zervantonakis IK. Beyond matrix stiffness: targeting force-induced cancer drug resistance. Trends Cancer. 2023 Aug 7:S2405-8033(23)00133-4. doi: 10.1016/j.trecan.2023.07.006. Epub ahead of print. PMID: 37558577.
转自：“生物医学科研之家”微信公众号
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