Cell Metabolism: 小胶质细胞以一种不依赖体重的方式调节葡萄糖稳态

导读

与高脂饮食(HFD)喂养相关的下丘脑胶质细胞增多症增加了过度吞噬和体重增加的易感性。然而，小胶质细胞对血糖调节的独立于体重的贡献还没有确定。在这里，我们表明，通过细胞特异性IKKB缺失减少小胶质细胞核因子kB(NF-kB)信号会加剧HFD诱导的葡萄糖耐量减少，尽管减少了体重和肥胖。相反，两种增加小胶质细胞致炎信号的遗传方法(缺失核因子-kB途径抑制物和通过修饰的GQ偶联M受体进行化学激活)改善了瘦鼠和肥胖鼠的葡萄糖耐量，而不受饮食的影响。小胶质细胞对葡萄糖稳态的调节涉及一种肿瘤坏死因子-α(TNF-a)依赖的机制，这种机制增加了前阿片黑素皮质素(POMC)和其他下丘脑葡萄糖敏感神经元的激活，最终导致副交感神经通路显著放大第一时相胰岛素分泌。总体而言，这些数据表明，小胶质细胞以一种不依赖体重的方式调节葡萄糖稳态，这是一种意外的机制，限制了与肥胖相关的糖耐量下降。

论文ID

题目：Obesity-associated microglial inflammatory activation paradoxically improves glucose tolerance

译名：肥胖相关的小胶质细胞炎症激活矛盾地改善糖耐量

期刊：Cell Metabolism                                   

IF：29

发表时间：2023.8.7

通讯作者单位:华盛顿大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.008

主要内容

在人类和啮齿动物中，肥胖与非神经细胞的促炎反应有关，如小胶质细胞(中枢神经系统的驻留巨噬细胞)，类似于脑损伤和其他中枢神经系统损伤的胶质细胞反应。这种胶质细胞增生发生在高脂饮食(HFD)开始时，主要局限于大脑区域，如下丘脑，其中包含对体重和血糖稳态调节至关重要的神经回路。这些观察结果导致了一种假设，即喂养HFD后小胶质细胞激活状态的变化促进了饮食诱导肥胖(DIO)和胰岛素抵抗的进展。事实上，现在有大量证据表明小胶质细胞增加了DIO的易感性，但小胶质细胞在血糖稳态中的直接作用仍不确定。

小胶质细胞IKKB的丢失抑制炎症信号，减少HFD诱导的体重增加，但不能改善糖耐量

小胶质细胞在肥胖发病机制中起着重要作用，但它们对糖耐量的影响独立于体重还没有被直接确定。在这里，我们用多个细胞特异性的小鼠模型显示，由HFD喂养或化学诱导引起的小胶质细胞激活导致了能量代谢和葡萄糖稳态的意外分离。尽管受到DIO的显著保护，但在喂养HFD期间，缺乏小胶质细胞炎症信号(IKKB-MGKO)的小鼠比对照小鼠更容易出现糖耐量异常。事实上，当两组体重匹配时，IKKB-MGKO小鼠的GSIS和胰岛素敏感性以及神经元葡萄糖感应指标实际上比对照组降低。相反，小胶质细胞特异的A20缺失增加了小胶质细胞炎症信号和体重增加，但改善了喂食CD或HFD的小鼠的葡萄糖耐量。在小胶质细胞特异性DREADD模型hM3D中，避免了体重差异和发育补偿的混杂效应，小胶质细胞的激活通过副交感神经通路显著改善了葡萄糖耐量，导致GSIS显著增加。这种作用需要肿瘤坏死因子-α和黑素皮质素信号，并涉及POMC和其他ARC神经元对葡萄糖的感觉增强。总之，这些数据构成了关键证据，即小胶质细胞的激活缓解了肥胖相关的糖耐量异常，尽管这有助于DIO的易感性。

小胶质细胞IKKB缺失加剧体重匹配小鼠高脂饮食诱导的糖耐量异常和胰岛素抵抗

尽管进行了数十年的研究，但组织炎症和血糖之间的联系仍然存在争议。语境特征是这一论点的核心，即炎症信号的局部性和确切性质。高脂肪饮食和肥胖诱导肝脏、WAT和外周白细胞中的核因子-kB转录活性和促炎介质的分泌。例如，早期的小鼠研究表明，IKKB介导的肝细胞中的NF-kB信号与饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗之间存在明显的联系。此外，具有髓系特异性IKKB缺失的DIO小鼠维持全身胰岛素敏感性，67暗示骨髓来源的细胞是正常血糖的干扰物。与这些研究相反，在表达aP2的细胞(主要是脂肪细胞和巨噬细胞)中含有固有活性IKK的转基因小鼠不会受到糖耐量异常69的保护，而删除脂肪细胞中的IKK具有促糖尿病作用。此外，脂肪组织中核因子-kB转录靶标肿瘤坏死因子-a的局部失活会导致严重的糖耐量异常和WAT重塑，这让人想起脂肪营养不良。72在中枢神经系统中，通过IL-1b、IL-6和MIP1/CCR5的炎症信号被认为与改善瘦小鼠和肥胖小鼠的血糖参数有关。同样，我们的发现说明了另一种经典的炎性细胞因子--肿瘤坏死因子的双重潜力，以前已知的在WAT中促进胰岛素抵抗的因子还能够通过在中枢神经系统中的作用积极地影响血糖稳态。总之，这些数据突显了炎症-葡萄糖耐量争论的持续复杂性，以及需要开发一个统一的模型来了解细胞、组织特异性和全身与中枢神经系统炎症信号在糖尿病发病机制中的作用。

通过A20(TNFAIP3)缺失去抑制小胶质细胞IKKB/NF-kB信号可改善糖耐量

除了POMC神经元，葡萄糖稳态的中央控制涉及多个大脑区域和不断扩大的效应细胞列表。我们的研究表明，下丘脑葡萄糖敏感神经元(尤其是ARC)和后脑迷走神经传出神经元的活性改变参与了小胶质细胞对葡萄糖稳态的调节，但这些结果不排除其他神经元或非神经元细胞的参与。例如，星形胶质细胞参与全身葡萄糖动态平衡调节以及大脑葡萄糖摄取和感知，并可在小胶质细胞下游作用，放大炎症信号。此外，中枢神经系统对葡萄糖的感知是由广泛分布在中脑和后脑的糖调节神经元网络控制的，这使得小胶质细胞对葡萄糖耐量的调节很可能涉及下丘脑以外的多种神经元亚型。事实上，我们观察到整个DVC的后脑神经元群体中神经元活动增加。针对小胶质细胞的区域特异性靶向仍然是一个挑战，尽管最近已经描述了新的工具，这些工具应该有助于解开不同胶质细胞和神经元群体之间的复杂相互作用，从而能够微调全身葡萄糖稳态。

小胶质细胞的化学激活通过副交感神经调节过程增加第一时相胰岛素的分泌

总结

在这里，我们证明了小胶质细胞，作为中枢神经系统固有的免疫细胞，以一种相互作用的方式调节能量平衡和全身葡萄糖稳态。在HFD挑战中，小胶质细胞中IKKB的丢失降低了体重，但恶化了葡萄糖耐量，并加剧了胰岛素抵抗。使用多种体内方法，我们还表明，小胶质细胞的激活通过依赖于肿瘤坏死因子和黑素皮质素的途径，促进了瘦肉和肥胖动物的葡萄糖处置。我们的模型表明，小胶质细胞影响葡萄糖稳态的几个方面，包括下丘脑的血糖感知、外周胰岛素敏感性和胰腺胰岛素分泌。总而言之，这些发现确定了血糖控制的一个新的中心节点，并支持这样的假设，即对肥胖饮食做出反应的小胶质细胞促炎活性的某些方面可能对新陈代谢有益。随着对这一机制的更全面的了解，针对特定的小胶质细胞信号通路的策略可能会作为糖尿病和其他与血糖相关的疾病治疗的有用辅助手段。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.008

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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