武汉大学阴国印课题组最新JACS: 镍催化末端炔烃的不对称反式选择性硼烷基化反应

▲第一作者：黄程蜜（武汉大学2021级博士生）  

通讯作者：阴国印        

通讯单位：武汉大学

论文DOI：10.1021/jacs.3c05969

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背景介绍

炔烃作为一种最基本和通用的官能团，被广泛用作有机合成中的合成前体。从学术和工业角度来看，开发能够实现其高价值转化的催化方法是一项非常有趣且具有挑战性的课题。

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研究出发点

1：本文报道了一种镍催化的不对称三组分交叉偶联反应，将端炔、双硼试剂以及外消旋烷基亲电试剂高效地转化为α-立体中心手性烯基酯类化合物,具有高水平的区域、立体以及对映选择性。

2:在复杂的生物活性分子的后期修饰以及复杂药物分子的立体选择性简明合成中突出了该方法的合成潜力。

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图文解析

炔烃的选择性双官能化是获取立体烯烃的重要战略方法，经常用于组装复杂的药物分子，但是目前区域选择性和立体选择性控制是将线性实体转变为四面体化合物的主要挑战。另一方面，不饱和键化合物的硼化双官能化为组装有机硼化合物提供了一个平台，将炔烃的硼化双官能化与外消旋亲电试剂的立体汇聚交叉偶联结合具有巨大合成潜力，在炔烃双官能化反应中，它仍然是一个未被探索的主题。然而，这一概念的实现存在以下挑战：

（1）区域选择性、立体选择性以及对映选择性的调控

（2）自由基-外层键形成途径，得到具有相反区域选择性的外消旋产物。

在此，作者通过使用廉价的手性二胺配体，实现了炔烃不对称反式选择性碳硼化反应，可以实现较好的区域、立体选择性以及对映选择性控制。

▲图1：研究背景

首先通过未活化的炔烃 (1a)、B2pin2 (2) 和 2-溴丁酸乙酯 (3a)的三组分交叉偶联开始了这项研究。经过大量实验，发现配体是实现这种三组分反应的重要参数。如下图所示，简单的手性 1,2-二胺配体L1可有效促进不对称马式硼化烷基化产物的形成。出乎意料的是，该反应产生了作为优选异构体的E -产物4a，而不是Z-产物4a'。N-取代基的修饰没有显示出明显的趋势。例如，当比较L1-L3时，反应活性和 E/Z 比随着甲基取代基数量的增加而增加，但区域选择性和对映选择性却没有增加，L2提供了更好的ee，但更差的 rr。随后的溶剂筛选确定四氢吡喃 (THP) 是最佳选择。通过增加硼试剂和碱负载量进一步提高了反应活性。在这些优化条件下，4a 的分离率为 75%，具有良好的化学和对映选择性（12:1 rr、10:1 E/Z 和 90% ee）。

▲图2：条件筛选

接下来，作者进行了底物拓展，一系列取代的非活化末端炔烃以及烷基溴化物都可以很好兼容该反应，以中等至优异的产率提供了相应的烯基硼酸酯化合物，具有良好的区域、立体以及对映选择性。在克级放大实验中也获得了良好的产率并保持了高选择性，证实了该方法的可扩展性和实用性。值得一提的是，简单的内炔，如二丁炔，也能产生具有良好的对映选择性的反选择性硼烷基化产物。

▲图3：底物普适性考察

此外，为了验证该策略的通用性，作者通过后续衍生化，合成了一系列手性化合物。通过作者发展的方法合成了epiantillatoxin和leiodermatolide 两种天然产物的前体，并且以简明扼要的方式合成了lavandulol生物活性分子，实现了从廉价易得原料出发的高价值转化，展示了其方法的药物合成潜力。

▲图4：合成应用

基于对反应的探究，作者进行了一系列的机理研究。在Z异构体产物的对照实验中未检测到Z/E异构化（图5A）。该结果表明，该转化中的E-立体选择性不是来自于产物Z/E互变。自由基捕获实验表明，2，2，6，6四甲基-1-哌啶基氧基（TEMPO）的加入大大抑制了反应，检测到烷基被TEMPO捕获的加合物（图5B）。此外，使用烷基溴衍生物3p从自由基时钟实验中分离出环丙烷开环产物（图5C）。这些结果与烷基自由基参与催化循环的事实一致。此外，当检查一系列烷基亲电试剂时，发现E/Z比率随亲电试剂的性质而变化（图3D）。值得注意的是，在当前反应条件中，仲苄基溴和取代的α-溴酰胺未能产生相应的硼烷基化产物。对实验结果的分析，提出了反应机理：先形成Ni(II)-Bpin，经历炔烃迁移插入形成III，再Z/E异构生成IV，捕获烷基自由基形成V，还原消除后生成目标产物。

▲图5：机理研究

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总结与展望

本文通过结合不常见的烯基金属中间体顺反异构化和镍催化的立体汇聚交叉偶联，开发了非活化炔的不对称分子间硼官能化反应。将端炔、双硼试剂以及潜手性烷基亲电试剂高效地转化为α-立体中心手性烯基酯类化合物,具有高水平的区域、立体以及对映选择性。该方法具有广泛的底物范围和出色的官能团兼容性，缩短了药物分子的合成路线。我们期望本研究在未来的复杂药物合成中找到广泛的应用。

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阴国印教授简介

阴国印，武汉大学高等研究院教授、博士生导师、副院长。2006年在东北农业大学获得本科学位，2011年在中科院上海有机化学研究所获得博士学位。随后在德国慕尼黑工业大学、德国亚琛工业大学以及美国特拉华大学进行博士后研究。2016年8月以特聘研究员的身份入职武汉大学高等研究院，2021年10月晋升为教授。研究方向为过渡金属催化的有机合成化学，重点围绕金属链迁移（chain-walking）现象的合成利用。截止目前，以通讯作者身份在Science、Nature Catalysis, JACS, ACIE等期刊发表论文30多篇。2017年获Thieme Chemistry Journals Award，2019年获湖北省青年百人，2021年获得国家自然科学基金优秀青年科学基金的支持，2022年获湖北省化学化工学会青年创新奖。

转自：“研之成理”微信公众号

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