▲第一作者：王垒
共同通讯作者：孟繁柯研究员、张之涵研究员和崇庆雷副研究员
通讯单位：上海大学有机化学研究所，华中师范大学，南开大学，杭州高等研究院
论文DOI：
10.1038/s41467-023-40488-3
01
全文速览
本文通过将光致还原体系与钴催化相结合，首次实现了可见光/钴协同催化的醛的不对称还原炔丙基化反应。利用廉价金属钴和商业可得的手性双膦配体，以简单易得且种类多样的消旋的炔丙醇衍生物为烯丙基前体，汉斯酯作为终端还原剂，高效、高非对映选择性和对映选择性的合成了一系列的含有叔碳中心和季碳中心的手性高炔丙醇产物。反应可以在一锅反应中放大至克级规模，通过对炔烃的多样性转化，可以构建一系列其它方法难以合成的手性叔醇产物。机理研究表明反应中存在炔丙基自由基，联烯钴与醛的加成可能是该反应的速率决定步骤。亲核的联烯基Co(II)物种的两个非对映异构体的生成是没有选择性的，它们之间存在动态动力学转化。DFT 计算研究了立体化学的起因并表明亲核物种的产生是可逆的。
02
研究背景
由于炔烃在合成上极其易于转化，催化不对称的引入炔丙基是最重要的碳碳键形成反应之一。其中，醛的不对称炔丙基化反应是合成手性高炔丙醇的主要方法。然而目前醛的不对称炔丙基化反应中所能引入的炔丙基种类十分有限，仅能实现炔丙位没有取代和炔丙位带有甲基、偕二甲基和羟甲基取代的不对称炔丙基化反应。因此，发展高效、高立体选择性、通用的醛的不对称的炔丙基化反应具有重要的意义。
03
研究出发点
基于以上研究现状及面临的问题，钴作为第一过渡金属中的代表性元素，具有丰富的氧化态和配位数，因此常常具有更多样化的反应模式。中国科学院上海有机所孟繁柯课题组致力于发展钴催化的新型不对称加成反应。在前期的研究中，孟繁柯课题组利用极性反转策略和锰粉还原体系，发展了醛的不对称的还原烯丙基化反应，高效、高非对映选择性和对映选择性的合成了一系列含有叔碳中心和季碳中心的高烯丙醇（J. Am. Chem. Soc. 2021，143, 12755）。在此研究基础之上，该课题组近期与华中师范大学的张之涵教授合作，将光致还原体系与钴催化相结合，发展了可见光/钴协同催化醛的不对称还原炔丙基化反应，高效、高非对映选择性和对映选择性的合成了一系列的含有叔碳中心和季碳中心的手性高炔丙醇产物。反应条件温和，官能团兼容性好，避免了当量金属试剂的浪费。
04
图文解析
首先基于烯丙基化反应的经验，以锰粉或锌粉为单电子还原剂，实验结果显示虽然可以以专一的区域选择性得到炔丙基加成的产物，但是反应的非对映选择性和对映选择性均无法控制。
▲图1. 反应的初步探索。
为解决该问题，该课题组利用光致还原体系，以汉斯酯为终端还原剂，4CzIPN为光敏剂，在蓝光灯照射下，在手性双膦配体Me-Duphos的调控下，高效、高立体选择性地实现了钴催化醛的炔丙基化反应。随后，一系列醛和炔丙基底物的扩展实验表明，该反应对于各种芳醛、杂芳醛、烷基醛以及炔丙位上带有各种芳基、杂芳基、烷基取代和无取代的炔丙基底物均可以很好的适用于该反应。
▲图2. 反应的底物范围。
值得注意的是，该反应可以在一锅反应中放大至克级规模。通过对炔烃的多样性转化，可以构建一系列其它方法难以合成的手性醇产物。
▲图3. 克级反应和官能团化反应。
为探究反应的机理，一系列动力学实验、EPR实验、控制实验、氘代实验被进行，此外，张之涵教授对该反应进行了密度泛函理论（DFT）计算研究。机理研究表明反应中存在炔丙基自由基，联烯钴与醛的加成可能是该反应的速率决定步骤。亲核的联烯基Co(II)物种的两个非对映异构体的生成是没有选择性的，它们之间存在动态动力学转化。DFT 计算研究了立体化学的起因并表明亲核物种的产生是可逆的。
▲图4. 机理研究实验。
▲图5. 反应机理和立体选择性起因的计算研究。
最后，作者提出了反应可能的催化循环。光敏剂 4CzIPN 被蓝光激发后，激发态的 4CzIPN 被汉斯酯还原产生还原态的 4CzIPN，还原态的4CzIPN可以将 Co(II)物种还原成 Co(I)物种。Co(I)物种对炔丙醇碳酸酯可能发生双电子的氧化加成，生成炔丙基 Co(III)物种；也可能发生单电子的氧化加成，生成炔丙基自由基和Co(II)物种。炔丙基 Co(III)物种可以发生均裂产生炔丙基自由基和Co(II)物种，因而炔丙基Co(III)物种与炔丙基自由基和Co(II)物种之间存在动态平衡。炔丙基自由基和联烯基自由基之间存在着动态平衡，联烯基 Co(III)物种经历十分容易的单电子还原产生两个联烯基Co(II)物种的非对映异构体。联烯基Co(II) VII物种和醛经过渡态IX的能量最低，从而以高的非对映选择性和对映选择性生成 R,R 构型的高炔丙醇钴物种，该物种被质子解生成目标产物。
▲图6. 反应可能的催化循环。
05
总结
孟繁柯课题组与张之涵教授合作，以汉斯酯作为终端还原剂，4CzIPN 作为光敏剂，将光致还原体系与钴催化相结合，实现了醛的区域选择性、非对映选择性和对映选择性的炔丙基化反应。通过炔丙基自由基的产生，以消旋的炔丙醇衍生物为炔丙基前体，高效、高立体选择性地合成了一系列含有叔碳中心的手性高炔丙醇。此外，产物能够通过一系列衍生化策略转化为多种其它方法难以得到的有价值的手性醇。机理研究和 DFT 计算表明亲核的联烯基 Co(II)物种的产生是可逆的，该物种与醛的加成可能是反应的立体化学决定步和速率决定步。
06
导师介绍
孟繁柯
https://www.x-mol.com/university/faculty/46702
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-40488-3
转自：“研之成理”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
