李享/王凯/董雄伟Coordin. Chem. Rev.：铜生物学解析及癌症治疗

▲第一作者：杨莹、李满、陈钢

通讯作者：李享、王凯、董雄伟

通讯单位：湖北大学、武汉纺织大学

论文DOI：10.1016/j.ccr.2023.215395

铜作为一类必需的微量营养元素，控制有机体多种关键生物过程，如呼吸作用、细胞增殖、神经递质生物合成等。铜的氧化还原活性是细胞生存的双刃剑，一方面铜可通过氧化还原发挥生物功能，另一方面异常铜代谢则与癌症在内的多种疾病过程紧密相关。癌症的发生、发展通常伴随铜水平的异常提升，以铜为靶标的癌症治疗策略引起科研工作者的广泛关注。最近铜依赖的细胞增殖被新定义为“Cuproplasia”；线粒体铜累积则触发一类全新的细胞死亡机制，即“Cuproptosis，铜死亡”，主要涉及线粒体铁硫簇蛋白下降和硫辛酰修饰的DLAT蛋白聚集。

湖北大学李享、王凯，联合武汉纺织大学董雄伟对铜生物学解析及铜相关的癌症治疗进行了综述研究。该论文的综述要点主要包括：

1) 胞内铜稳态调控机制和铜代谢路径、癌症发生/发展与铜的联系。特别强调铜依赖的细胞增殖“Cuproplasia”和铜触发的细胞死亡“Cuproptosis”。

2) 该综述回顾了铜触发Cuproptosis的分子机制，基于此汇总、归类已开发的抗癌铜载体。

3) 该综述分析了胞内铜清除，抑制Cuproplasia过程的抗癌可行性，并对已开发的抗癌铜螯合剂和铜转运蛋白抑制小分子进行总结。

第一部分：胞内铜稳态及铜-癌症生物关联

在癌细胞内铜通过STEAP家族蛋白还原后，经CTR1转运进入细胞，以多种途径参与下游的生物过程或作为铜酶的辅因子；一定范围内的胞内铜水平波动可通过细胞铜储存或运出保持稳态。

(癌细胞铜稳态)

相对较高水平的铜，可促进细胞生长与增殖，即维持Cuproplasia。部分癌细胞或肿瘤组织中，铜水平维持在适当的高水平中；但过量铜摄入不可避免地触发癌细胞死亡，即激活Cuproptosis。癌细胞中，存在多个铜响应的信号通路与基因表达调控机制等。

(癌细胞铜信号)

第二部分：Cuproptosis分子机制及抗癌铜载体

相关研究已揭示胞内铜摄入可触发一类全新的细胞死亡机制，即铜死亡Cuproptosis，主要涉及胞内硫辛酰化修饰的DLAT聚集与铁硫簇蛋白下降；因此，胞内铜转运有望有效触发癌细胞Cuproptosis进程。

(Cuproptosis分子机制)

当前已开发的抗癌铜载体主要涉及二硫代氨基甲酸酯类、氨基硫脲类、羟基喹啉类及其它化合物；它们通过胞外铜结合与胞内铜转运，提升癌细胞铜水平，有效杀死癌细胞。

(抗癌铜载体归类)

此外，部分天然产物，如3-羟基黄酮衍生物、姜黄素等也属于抗癌铜载体；它们的抗癌过程可能同时涉及天然产物的生物活性，有望实现协同抗癌或特定癌症类型的干预。

(天然产物及其衍生的抗癌铜载体)

第三部分：胞内铜清除的癌症干预策略

部分癌细胞中，较高水平的铜可能有效维持细胞的快速生长与增殖，即激活Cuproplasia进程。利用强螯合剂或铜转运蛋白抑制剂等可有效清除癌细胞铜，抑制Cuproplasia，有效杀死癌细胞。

该综述从铜生物学解析、基于铜水平干预的抗癌策略方面进行了系统总结与展望，对铜相关的癌症治疗提供一定的科学支撑。湖北大学李享、王凯，武汉纺织大学董雄伟为论文共同通讯作者；湖北大学杨莹、陈钢，华中师范大学李满为本文第一作者。

论文网址及题目：

论文网址:

https://doi.org/10.1016/j.ccr.2023.215395

论文题目：

Dissecting copper biology and cancer treatment: ‘Activating Cuproptosis or Suppressing Cuproplasia

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