成都大学李俊龙课题组：氮杂环卡宾催化非活化烷基卤代物的直接酰化反应

▲第一作者：李青竹、曾荣  

通讯作者：李俊龙  

通讯单位：成都大学  

论文DOI：10.1002/anie.202309572

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本文报道了一例氮杂环卡宾催化的醛与非活化烷基卤代物的直接酰化反应。该反应策略的主要优势在于利用绿色环保的有机小分子催化来高效实现非活化烷基卤代物的多样性酰化偶联。

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背景介绍

酮是众多有机化合物的重要组成砌块之一，通过醛类化合物来高效构建酮基骨架具有很好的应用价值。传统由醛到酮的转化往往需要当量的金属试剂和多步反应的转化过程，也可以通过外源氧化剂参与的金属催化的偶联反应实现等。近年来，化学家发现酮类化合物还可以通过醛与卤代物的直接酰化反应，进行高效制备。然而，该合成策略受限于卤代物的电性制约，特别是对于非活化的中性烷基卤代物的酰化几乎未见报道。最近，实现醛与非活化卤代物的酰化策略主要是通过金属镍/光/有机的协同催化 (MacMillan, et al, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 11353.)，以及介离子卡宾自由基催化 (Bertrand, Yan, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303478.)等单电子反应途径，而双电子的极性反应途径还未见报道。

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研究出发点

成都大学药学院、四川抗菌素工业研究所李俊龙教授团队长期致力于氮杂环卡宾催化的新反应开发（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116629; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207824; Chem. Sci. 2022, 13, 2584.）。最近，该团队又报道了一例氮杂环卡宾催化醛与非活化卤代物直接酰化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202309572.）。机理研究表明，该反应是通过双电子历程的亲核取代实现芳酰化过程。

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图文解析

该反应以三氮唑类型的氮杂环卡宾为催化剂，在绿色温和的条件下，能够高效地实现芳基醛与多类非活化卤代烃的酰化偶联，展现出良好的底物普适性。此外，天然产物的后修饰也验证了该反应良好的官能团兼容性。

最后，作者对反应机理进行了深入考察。首先，自由基钟实验，以及1°卤代物与2°卤代物的竞争实验，表明反应可能不是经过自由基历程，而是经过亲核取代的极性反应历程。除此之外，当手性烷基卤代物参与该反应时，能够得到手性保留的酰化产物，进一步证明该反应可能是通过SN2类型的亲核取代完成芳酰化过程。

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总结与展望

综上所述，在该工作中，李俊龙教授团队在前期工作基础之上，完成了氮杂环卡宾催化非活化烷基卤代物的直接芳酰化反应。该反应体系条件温和，绿色高效，具有优秀的底物普适性。此外，机理研究初步证实反应途径为SN2类型的亲核取代，进一步扩宽氮杂环卡宾催化的适用范围。

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通讯作者介绍

李俊龙，教授，成都大学药学院副院长，四川抗菌素工业研究所副所长。2013年博士毕业于四川大学，师从陈应春教授。随后，在洪堡奖学金资助下，赴德国明斯特大学有机化学研究所进行博士后研究，师从Frank Glorius教授。2015年5月加入成都大学药学院独立开展科研工作，主要利用优势催化体系着力构建一系列具有潜在应用价值的手性杂环骨架，同时侧重发展一些新型的有机小分子活化策略。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202309572

转自：“研之成理”微信公众号

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