近日，浙江大学与麻省理工学院的学者合作在Cell Press旗下新刊《Device》发表综述 “Theranostic gastrointestinal residence systems”，展望了胃肠道驻留系统在治疗与诊断中的应用前景。其中，麻省理工学院博士后研究员应斌斌和浙江大学博士生黄浩为本文的第一作者，浙江大学药学院南科望研究员和顾臻教授为本文的通讯作者。本文总结了近年开发的胃肠道驻留系统的工程设计方法和应用场景，包括递药、传感和刺激，并借鉴材料学和力学的技术突破，提出了一些新兴策略，为下一代胃肠道居留系统的开发提供新思路。
慢性胃肠道疾病，如胃食管反流病、炎症性肠病、肠易激综合症和结肠癌等，严重影响人类的健康，特别是老年人口以及经常接触受污染食物和水源的户外从业者。对于这些脆弱的人群，能够在其胃肠道内持续监测和长期干预胃肠道疾病的治疗系统，将显著降低风险和医疗成本。然而，它们在胃肠道内长时间保留的能力受到恶劣的胃肠道环境的阻碍，包括胃肠器官尺寸的限制、复杂的生化环境、蠕动运动以及粘膜上皮细胞的快速更替等因素。临床工具，如内窥镜夹可以在胃肠粘膜上保留长达26个月，但这些侵入性方法增加了组织穿孔和感染的风险。因此，开发能够长时间保留和安全的胃肠道居留系统具有重要的意义。
图1. 胃肠道驻留系统的机制及其优点和局限性。A.独立式系统；B.固定式系统；C.外源控制系统
1. 胃肠道驻留系统的设计方法
本文首先讨论消化道内设备保留策略的进展，将其分为三种主要机制：独立式、固定式和外源控制式（图1）。
1.1 独立式系统
1.1.1几何形变
胃作为一个宽敞且具有弹性的食物储存地点，其特点在于末端有一个紧密狭窄的部位，被称为幽门。人类幽门的直径通常在1.3至2.0厘米范围内变化。因此，通过膨胀、展开或充气等方式使得体积大于幽门直径，可以实现胃部驻留。
1.1.2漂浮系统
人类的胃通常保持着25-50mL的静息容积。低密度的浮力物体由于其远离胃十二指肠交界处，可以在胃中停留更长时间。使用爆米花、爆米饭和聚苯乙烯等材料可设计驻留系统。此外，像碳酸氢钠、酒石酸等产生与胃液接触时生成二氧化碳，从而提供浮力。
1.1.3自推动系统
微生物，如精子和细菌，在生殖或胃肠道中利用类似鞭毛和螺旋形状的结构，实现自发运动。这些系统包括螺旋微结构等，利用化学或生物反应以及它们的结构特性来产生推动力，这些系统在GI道内可以实现较长的停留。
1.2固定式系统
1.2.1黏膜黏附
黏附黏膜材料由亲水性大分子组成，包括天然聚合物（壳聚糖和海藻酸钠等）。这些材料在与黏膜膜密切接触和固化后，与其形成物理/化学键。多种机制共同促成了黏附作用，包括机械锁定、静电作用、扩散渗透。
1.2.2微结构黏附
研究人员发现，寄生虫如刺头虫可以通过带刺的微结构附着在宿主的胃肠道上。这些仿生微结构可以通过外部刺激紧紧抓住粘膜表面。此外，微针具有出色的穿透能力和最小侵入性，已用于制备驻留系统。
1.2.3支架
支架是最早用于治疗胃肠梗阻和穿孔的驻留系统之一。它们依靠通过扩张和夹紧实现的被动结构锁定。近期的胃肠道支架已经利用药物释放和放射性治疗等特点，用于主动性疾病干预和非手术切除。
1.3外源控制系统
上述两种被动方法都可以实现相对长期的胃肠道驻留，但它们缺乏对位置和时间的控制。为了解决这一问题，利用外部能量场，如磁场、电场和近红外光照射等，远程操纵导航并将设备保留在胃肠道内。
磁场操控：操纵物体的磁场操作原理依赖于磁力，通过调节磁场的强度和方向，可以实现对物体运动和位置的精确控制。静态磁场被认为对人体是安全的，因此已被广泛用于操纵小型磁性设备。
电场控制：生物组织中的关键组成部分之一是黏膜层，主要由阳离子蛋白质组成，因此具有正电荷。充分利用这种固有的静电特性，可以设计带有阴离子聚合物的水凝胶系统，促使正电荷和负电荷组分之间迅速发生静电吸引。
光声控制：光声控制物体基于光声效应，当物质暴露在脉冲激光光线下时，它吸收光能量，引起局部加热和迅速膨胀。这种突然膨胀产生压力波，通过周围介质传播为声波。通过精确调节激光脉冲的强度和时序，可以操纵物体的运动和行为。
2. 驻留系统的应用
系统集成技术的进步促进了在胃肠道居留系统中加入多种功能，如药物沉积、传感器、成像系统和驱动器。这种集成可以实现持续药物释放、生理监测、胶囊内窥镜、组织刺激等功能。这些多功能的胃肠道居留系统有望解决药物不合规和慢性胃肠监测等挑战。到目前为止，已经有几种微创的胃肠道居留系统正在进行临床试验，为患者依从性和慢性病治疗提供潜在的改进选择。像TransPyloric Shuttle和EndoBarrier等FDA批准的设备正在越来越多地用于研究和治疗肥胖症。可以实时编程监测和电治疗多种功能的可食用胃肠道居留电子设备代表了未来发展的另一个领域。
3. 未来驻留系统的设计原理
图2. 新兴技术用于设计未来的驻留系统
3.1材料选择
机械力特性。未来的胃肠道驻留系统应具备可伸缩性和柔韧性等机械特性，以适应组织的动态力量，并且理想情况下能够匹配各种黏附组织的机械行为。可以考虑两种潜在的设计策略。第一种涉及具有自适应模量的驻留系统，可以调整黏附消化组织的机械特性。这可以最大程度地减少脱粘，并提高保留能力。第二种策略利用可伸缩有机材料的粘塑性特性，设计形态变化的电子设备，用于在生长的组织中进行神经调节。这些适应生长的特性可能更能抵御反复的器官运动。
水凝胶黏附。增强水凝胶生物粘合剂在长期胃肠道保留中效果的创新策略可以考虑四种潜在方法。第一种方法设计具有生物仿生微/纳米拓扑结构的保留性水凝胶生物粘合剂，通过排斥消化黏液层直接与上皮细胞结合。第二种策略是利用长链桥联聚合物，如壳聚糖，通过粘附扩散和渗透作用，在水凝胶基质与上皮细胞之间形成拓扑、物理和共价结合。第三个有前途的方法涉及将粘合定位于胃肠道黏膜组织和细胞，这些组织和细胞的周转速率较慢。最后一个方法可以利用某些微生物，这些微生物可以通过电荷基团的重分布牢固地附着在人类组织上。最近的研究已经证明了使用腺相关病毒（AAV）载体在大鼠大脑中特异细胞内原位聚合聚苯胺导电聚合物的可能性。
3.2仿生设计
微型机械锚定系统以微创方式牢固地抓住黏膜，实现设备的保留。例如，具有勾状或带刺尖端的针状电极通过基于弹簧的自行注射，可将尖端渗透至黏膜深度约1毫米，与底层肌肉层建立坚固的电通路。柔软的微针尖端使得拆除时不会对组织造成显著的损伤或炎症。当这些微针尖端涂覆有黏附剂时，通过机械锁定和共价键合的组合，可以在黏膜中实现延长的保留时间。像吸盘鱼、章鱼和壁虎这样的动物拥有独特的身体特征，使其能够在湿滑的环境中附着。
3.3.软机器人
机器人技术的进步为延长胃肠道驻留系统的可能性提供了希望。两种FDA批准的可食用机器人，Proteus和Etect-Rx，已经证明了机器人监测药物依从性的可行性。通过将各种材料的优势以及执行、移动、导航和电子等多功能集成到单个设备中，机器人可以深入到狭窄的胃肠道，进行药物输送、手术和生理监测。此外，软性机器人在适应环境方面表现出色，通过使用高度灵活的材料，使其能够在胃肠道内的苛刻条件下长时间使用。4D打印技术发展显著，可以创建三维物体，可以在特定刺激下发生形状、密度、弹性和电磁特性等特性上的改变。并可执行扩展、旋转、跳跃和弯曲等机械运动。
4. 总结和展望
未来的胃肠道居留系统的发展应该融合多学科，并从其他各个工程领域的进展中受益。信息科学、电子工程和生物医学技术的融合正在通过提供智能和个性化的治疗选择以及简化的医疗管理，革新医疗护理。将居留系统与电子传感器集成，可以实现对患者生理信号的持续监测，为个性化治疗计划提供宝贵数据。通过药物输送模块，可以实现基于实时反馈的自动药物释放，创建集检测、诊断和治疗于一体的闭环系统。无线传输系统，如蓝牙和WiFi，通过常见的电子设备使居留系统能够远程通信，分散医疗资源，改善医疗保健的可及性。总体而言，居留系统作为一种微创平台，赋予了远程和信息化的医疗诊断和治疗能力，将技术与人类专业知识结合，提高患者的治疗效果和整体生活质量。
作者介绍：
应斌斌：浙江宁波人，现任麻省理工学院机械工程系和哈佛大学医学院布莱根妇女医院 Banting 学者，师从美国四院院士Robert S Langer和Giovanni Traverso教授。本科和硕士毕业于东华大学机械工程学院和上海交通大学生物医学工程学院后，于2020年获加拿大麦吉尔大学机械工程系博士学位，并于2018年至2020年期间在多伦多大学进行学术访问。目前主要研究方向为可食用电子、软材料和软体机器人，及其在肠胃道的智能诊断和治疗等生物医学应用。相关科研成果在Nature Reviews Materials、 Science Advances、Advanced Functional Materials、 IEEE International Conference on Robotics and Automation （ICRA）等电子、材料和机器人领域国际权威期刊和会议发表论文20余篇。曾获得加拿大Banting学者（全球每年仅有23名入选者)，加拿大自然科学和工程研究委员会 （NSERC ）博士后基金，国家优秀自费留学生奖学金（全球每年600名入选者), 英国皇家化学学会权威杂志Materials Horizons 最杰出论文奖等二十多个主要荣誉。长期担任Matter、Advanced Functional Materials、ICRA、Soft Matter等国际权威期刊和会议审稿人。
黄浩：江西赣州人，浙江大学药学院与浙江大学化学工程与生物工程学院联合培养博士研究生，本科毕业于浙江大学化学工程与生物工程学院生物工程专业，博士研究方向为智能电子药物递送和微生物制药，现已发表SCI论文两篇。获浙江大学优秀研究生、优秀研究生干部等荣誉称号。
顾臻：江苏南通人，浙江大学求是讲席教授、药学院院长，浙江大学金华研究院院长，教育部“长江学者”，浙江省“鲲鹏行动”计划专家，先进药物递释系统全国重点实验室主任，浙江省先进递药系统重点实验室主任，国家重点研发计划项目首席科学家。2019年当选美国医学与生物工程院（AIMBE）会士；2021年当选国际医学与生物工程院（IAMBE）会士。本科、硕士毕业于南京大学化学化工学院化学系及高分子科学与工程系；2010年于加州大学洛杉矶分校（UCLA）化学工程与生物分子工程系获得工学博士学位，师从Yi Tang教授；同年博士后获聘于麻省理工学院化学工程系/Koch癌症综合研究院、哈佛大学医学院/波士顿儿童医院，师从Robert Langer教授。2012-2018年任教于北卡罗莱纳大学教堂山分校医学院/北卡州立大学工学院联合生物医学工程系、北卡罗莱纳大学教堂山分校药学院，领导药剂工程学科建设，并创建了 “生物医药创新转化专业学位项目”，以促进生物医药产业化人才的培养，2018年获评Jackson Family杰出讲席教授（Distinguished Chair Professor）。2018-2020年任UCLA工学院生物工程系正教授、生物技术/生物医学与工程培训中心主任。2020年8月全职受聘于浙江大学。
课题组网站：
http://www.imedlab.net/
南科望：浙江杭州人，现任浙江大学药学院“百人计划”研究员（A类），浙江大学附属第二医院兼聘教授。本科毕业于美国莱斯大学获材料工程学位后，于2018年于伊利诺伊大学香槟校区获博士学位，师从美国四院院士John A Rogers教授和Paul V Braun教授。2019-2022年先后在哈佛大学、麻省理工学院、哈佛医学院附属布莱根妇女医院开展博士后研究，师从美国四院院士Robert S Langer和Giovanni Traverso教授，并于2021年晋升为研究员（Research Scientist）。2023年1月起，加入浙江大学药学院药物制剂研究所。主要研究方向为生物电子传感、智能电子药物递送、脑机接口电极等。在Nature Materials、Nature Biomedical Engineering、Nature Reviews Materials、Science Advances等杂志发表论文40余篇，申请美国、国际专利3项，曾获得国家级青年人才计划、国家优秀自费留学生奖学金等奖项。长期担任Science Advances、Nano Research、Extreme Mechanics Letters、Journal of Materials Research、Advanced Functional Materials等国际期刊审稿人。
课题组网站：
http://www.kewangnan.com/
转自：“高分子科学前沿”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
