中国科大黄汉民教授团队，最新Nature Catalysis！

由镍电子穿梭催化实现的跨烯烃双烷基-烷基键结构

在未活化烯烃的C=C键上选择性构建两个不同的烷基-烷基键是有机合成中的一个持续挑战。通过经典有机金属基元反应机制（氧化加成/金属转移/还原消除）进行的过渡金属催化的烯烃二碳官能化反应受到烷基金属中间体的非成键副反应性（容易的β-氢化物消除）的影响，因此强烈限制了底物烯烃和偶联剂的范围。

基于此，中国科学技术大学黄汉民教授团队证明了烷基-金属副反应性的问题可以通过电子穿梭催化方法来克服，其中金属催化剂充当电子穿梭来诱导和猝灭自由基中间体并通过自由基不饱和键加成促进烷基-烷基键的形成。该策略应用于具有通过镍电子穿梭催化产生的两个不同烷基-烷基键的烯烃的模块化烷基化氨甲基化。机理研究支持以碳为中心的自由基物种的形成以及自由基加成过程的参与。相关研究成果以题为“Double alkyl–alkyl bond construction across alkenes enabled by nickel electron-shuttle catalysis”发表在最新一期《Nature Catalysis》上。本文一作为饶长青与张天泽。

Figure 1. 概述图

【实验设计】

目前迫切需要开发一种新的催化方法，用于在容易获得的烯烃中引入两个sp3-碳基团，但仍然极具挑战性（图1a）。通过在烯烃上添加配位助剂来稳定烷基金属中间体，开发了定向基团策略，但这些方案的多功能性和步骤经济性因预先安装定向基团而严重削弱（图1b)。除了活性碳-金属中间体的还原消除之外，自由基偶联/加成过程还可以形成另一种烷基-烷基键形成流形，适用于各种转化，例如原子转移自由基加成（ATRA）和原子转移自由基聚合。在这种情况下，作者在设计替代催化方法时考虑了烷基自由基中间体的反应性（图1c）。所提出的催化方法如图 1d 所示。

图 1. 金属催化的烯烃二碳官能化

【实验方法】

作者首先开始探索这种电子穿梭催化的可能性，使用简单的1-辛烯作为模型底物，2-溴-N-环丙基-2,2-二氟乙酰胺作为氟烷基化试剂，以及1-甲氧基-N,N-双(4-甲氧基苄基)甲胺作为氨甲基源。需要采用合适的金属作为电子穿梭催化剂以实现高转化率，其中Ni(OAc)2·4H2O/二苯基膦乙烷(DPPE)被选为理想的电子穿梭催化剂。此外，发现使用锰作为还原剂（电子池）对于高转化率至关重要。此外，还证实了添加剂的需求，因为当省略MgBr2·Et2O或NaI时，观察到较低的产率。优化的条件还涉及在CH3CN中于40°C下进行反应，以进一步增强反应活性，提供氟化δ-氨基乙酰胺1作为唯一可检测的区域异构体，检测收率为82%。作者发现该方法通常可以应用于不同种类的烯烃（图2）。此外，为了证明该过程对天然产物和药剂中常见的烯烃的适用性，开发了各种复杂的烯烃并证明与该过程兼容，为修饰此类分子提供了可行的方法。

图 2. 烯烃范围

作者接下来检查了一系列使用1-辛烯作为烯烃组分的偶联伙伴，结果表明一系列烷基溴可以成功使用（如图3所示）。

图 3. 烷基溴范围

仲胺作为广泛存在于生物分子中的重要核心，作者对探索适用于这种转化的氨甲基化试剂的范围很感兴趣。为此，开发了一种一锅四组分转化方法，其中通过仲胺和甲醛的缩合原位产生活性亚胺离子（图4）。通过增加MgBr2·Et2O的负载量对标准条件进行轻微修改，该策略成功应用于多种仲胺。

图 4. 四组分反应

【合成应用】

除了上面证明的优异的底物通用性和适用性之外，作者设想所得的产物可以进一步用作骨骼多样化的多能中间体（图5a）。利用该产物中同时引入的氨甲基和羧甲基，作者预计一系列支化反应将产生不同的骨架（图5）。

图 5. 合成应用

【机理研究】

为了深入了解反应机制，进行了几个自由基时钟实验。如图6a所示，所有反应都通过开环或闭环机制以良好的产率产生了预期的产物(144-146)。这些观察结果为图1d中自由基中间体I和II的生成提供了令人信服的证据。此外，N,O-缩醛与ATRA产物148在标准条件下反应未能得到所需的双官能化产物，排除了ATRA过程的参与（图6b）。使用Eschenmoser盐作为偶联配偶体以良好的收率提供了相应的产物149，表明亚胺离子最有可能是实际的反应中间体（图6c）。另外，在正辛烯与异丁烯1:1竞争实验中，以多取代异丁烯生成的33为主要产物。这一结果与叔烷基比仲烷基具有更高的亲核性的事实相一致，因此表明反应是通过自由基-亚胺加成过程进行的（图6d）。相反，溴四氟丁烯的反应产生了螺产物150，其中氨甲基化发生在氮的α位而不是1,5-氢原子转移后的甲基位点（图6e）。这一结果不仅证明了此类氟化螺骨架的潜在合成方法，而且支持了自由基-亚胺加成过程而不是氧化加成/还原消除途径（图1d）。

图 6. 机理研究

为了进一步证实非金属参与的自由基亚胺加成过程，作者在标准条件下使用环丙胺衍生的N,O-缩醛（151）进行了自由基时钟反应（图7a）。多方面的机理研究表明，这种转化是通过镍电子穿梭催化的自由基加成机制进行的，不涉及任何烷基金属中间体。

图 7. 机理研究

【作者简介】

饶长青，2011-2015 九江学院；硕士在华侨大学宋秋玲课题组；博士在中国科学技术大学黄汉民课题组。

张天泽（左二）

张天泽，郑州一中2016届毕业生，中国科学技术大学化学与材料科学学院2016级本科生，在首届全国大学生化学实验创新设计竞赛中荣获特等奖（队友：徐炜、刘明强）。

黄汉民，中科大教授，博导，英国皇家化学会会士(RSC-Fellow)，国家杰出青年基金获得者。作为第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc；Angew.Chem Int. Ed.；Chem. Sci.; Chem. Rev..和Chem. Soc. Rev.等期刊上已发表论文100多篇，被引用近5000次，其中单篇引用最高达500次，10篇论文单篇他引超过百次。获授权中国专利7项，国际专利3项，申请中国专利10多项。分别担任中国化学会均相催化专业委员会委员、金属有机化学专业委员会委员；《有机化学》编委和《Chinese Journal of Chemistry》青年编委。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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