Circ Res | 浙江大学余路阳团队揭示肺动脉系统在​肺动脉高压期间对缺氧应激的反应机制

肺动脉高压(pulmonary hypertension, PH)是一种典型的血管重构疾病，预后差，死亡率高，缺氧是肺动脉高压的主要病因和促进因素。然而，肺动脉系统在PH期间对缺氧应激的反应机制尚不清楚。

2023年8月17日，浙江大学余路阳团队在Circulation Research （IF=20）在线发表题为“Endothelial FIS1 DeSUMOylation Protects Against Hypoxic Pulmonary Hypertension”的研究论文，该研究揭示了内皮细胞FIS1去氧基化对低氧性肺动脉高压的保护作用。在缺氧相关PH的临床标本中发现了SENP1 (sentrin-specific protease 1)介导的类泛素化参与肺内皮线粒体重塑，并在缺氧情况下的人肺动脉内皮细胞中得到了验证。

该研究发现通过维持内皮线粒体稳态，FIS1的类泛素化适应性地保护肺内皮抗缺氧应激的功能，从而保护肺内皮抗PH。肺内皮中FIS1去类泛素化-SUMO的转变是缺氧PH的内在发病机制。

长期缺氧可引起器官缺氧损伤，并直接破坏主要的供氧系统血管网络。事实上，持续缺氧与许多血管疾病有关，尤其是动脉，以肺动脉高压(PH)为代表。在细胞中，线粒体稳态承受着异常氧张力的冲击，。已经确定线粒体功能障碍导致心血管细胞的细胞过程停滞，这些细胞在细胞质中含有高水平的线粒体，以提供ATP以满足细胞活动的高能量需求。然而，内皮细胞(ECs)的特殊情况是，线粒体仅占细胞质体积的2%至6%。此外，血管内皮细胞中的ATP主要来源于厌氧糖酵解，而不是线粒体氧化磷酸化据推测，内皮线粒体可能是信号中心而不是分子燃料站。内皮线粒体在心血管发育和功能维持中的重要性越来越受到重视。但内皮线粒体在血管稳态中的功能机制，除了ATP的产生外，仍不清楚。

内皮功能障碍是大多数血管重构和疾病的常见初始事件。因此，缺氧介导的内皮功能障碍被认为是PH和其他缺氧血管疾病期间缺氧血管重塑的主要原因。对缺氧的适应触发内皮线粒体以动态行为重新分配和运动，即线粒体裂变和融合之间的平衡行为，这是由一组线粒体动态蛋白控制的。迄今为止，线粒体裂变1蛋白(FIS1、DRP1和MFF)已被确定为线粒体裂变的主要调节因子，而线粒体融合蛋白(MFN1 (mitofusin 1)和MFN2)和OPA1(视神经萎缩蛋白1)参与哺乳动物细胞的线粒体融合。值得注意的是，DRP1和DRP1-FIS1相互作用被认为在PH期间右心室肌细胞和成纤维细胞功能障碍以及肺SMCs中起重要作用。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

有趣的是，最近的研究发现，FIS1不仅通过介导DRP1依赖的线粒体分裂，而且通过以DRP1独立的方式关联和介导其他线粒体蛋白，是哺乳动物细胞线粒体分裂的驱动力。线粒体可塑性还指线粒体与其他细胞器的交流，甚至亚细胞细胞器的重塑。在这方面，线粒体重塑的病理生理功能可能是内皮线粒体的中介作用可以辨别的非常点。值得注意的是，先前的临床和动物研究表明，缺氧缺血应激增加了大脑和心脏血管中SUMO(小泛素样修饰物)偶联的水平，SUMO系统蛋白显著定位到线粒体中，这表明线粒体中类泛素化在相关血管病变中可能起作用。

类泛素化是一种新发现的翻译后修饰，由于其在真核细胞中不可或缺的调节功能而引起越来越多的关注相应地，类泛素化底物的列表已经增长到包括更多的分子，而不是最初的核蛋白类别，现在覆盖细胞质和质膜中的目标。除了与其他SENP成员一样主要位于细胞核之外，SENP1还具有广泛的易位到细胞质中以使许多细胞质蛋白去类泛素化的记录，表明SENP1介导的类泛素化参与了细胞核外的亚细胞结构。

近年来，类泛素化的病理生理功能与主要疾病相关，包括患者和动物模型中的心血管系统疾病。之前的数据显示了SENP1介导的去类泛素化在缺血和血管缺陷中的作用，还揭示了类泛素化在移植物动脉硬化中的内皮激活和血管生成中的内皮生长中的关键作用。该研究发现短期缺氧诱导SENP1易位到内皮线粒体，从而调节线粒体裂变蛋白FIS1(线粒体裂变1)的去类泛素化，促进FIS1与融合蛋白MFN2 (mitofusin 2)和线粒体VDAC1(电压依赖性负离子通道1)的组装，并通过增强MFN2的寡聚化来提高其系膜活性。

因此，FIS1 去类泛素化维持了线粒体完整性和内质网-线粒体钙在线粒体相关膜上的通讯，从而维持了肺内皮功能和血管稳态。相反，长期缺氧通过诱导miR-138减少线粒体中SENP1的可用性，从而使FIS1去类泛素化失能，从而导致线粒体功能障碍和肺内皮代谢重编程。在功能上，在小鼠肺内皮中引入病毒包装的去类泛素化的FIS1可改善肺内皮功能障碍和缺氧PH的形成，而敲入SUMO(小泛素样修饰物)结合的FIS1可夸大小鼠的病变细胞和组织表型。该研究表明通过维持内皮线粒体稳态，FIS1的去类泛素化适应性地保护肺内皮抗缺氧应激的功能，从而保护肺内皮抗PH。肺内皮中FIS1去类泛素化-类泛素化的转变是缺氧PH的内在发病机制。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321200

转自：“iNature”微信公众号

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