J Hepatol | 中山大学项鹏/杨扬发现转移性肝癌的潜在治疗新策略

整合素αv（ITGAV，CD51）被认为是肿瘤进展多个阶段的关键成分。然而，西仑吉肽（cilengitide，一种靶向表面CD51的特异性抑制剂）的临床失败表明CD51促进肿瘤进展的未知机制的重要性。

2023年8月18日，中山大学项鹏及杨扬共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26）在线发表题为“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现CD51可以通过γ-分泌酶的跨膜切割产生一个功能性的胞内结构域(CD51-ICD)，裂解的CD51-ICD通过促进氧化磷酸化(OXPHOS)相关基因的转录促进HCC的侵袭和转移。

该研究发现癌症相关成纤维细胞(CAF)衍生的骨膜蛋白是CD51切割的主要驱动因素。最后，该研究发现，当添加γ分泌酶抑制剂LY3039478时，西伦吉肽为基础的治疗在患者来源的异种移植物(PDX)和小鼠异种移植物模型中都显示出显著的改善。综上所述，该研究揭示了CD51对HCC进展先前未被认识到的作用机制，揭示了西仑吉肽治疗失败的根本原因，并支持CD51靶向联合治疗在临床上的转化前景。

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第二大原因，在世界范围内发病率不断上升。远处转移是HCC相关死亡的主要原因。肿瘤转移是一个多步骤的过程，包括上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)、细胞内转移和转移集落形成，这需要一个复杂的包括细胞内和细胞间信号转导的通讯网络。尽管癌症研究取得了进展，但对肿瘤转移的关键调控因子仍然知之甚少，并且缺乏针对转移的治疗靶点严重影响了HCC患者的预后。

超过80%的HCC病例具有纤维化或肝硬化背景，这使得人们对纤维化生态位在HCC转移中的作用进行了深入研究。有报道称，癌相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts, CAFs)通过多种途径促进肿瘤转移，包括细胞外基质(extracellular matrix, ECM)快速重塑、细胞因子分泌等。值得注意的是，整合素家族通过直接与ECM组分结合并激活细胞内信号传导来传导细胞外信号。在整合素家族成员中，整合素αv(CD51)因其在肿瘤转移中的作用而备受关注。FAK是CD51的主要下游激酶，可预测HCC患者的生存结果。此外，几种CD51配体，包括骨桥蛋白(OPN)和纤连蛋白(FN)，被鉴定为转移性HCC特征的主要蛋白质，可作为肝移植后患者肿瘤复发的预测因子。

针对CD51，研究人员已经开发并试验了几种选择性拮抗剂。其中，西伦吉肽在临床前研究中表现出良好的效果，并在1/2期研究中证明了其安全性。出乎意料的是，西仑吉肽在胶质母细胞瘤患者的3期临床试验中失败，原因是药代动力学特性差，如半衰期短。然而，尚不清楚是否存在潜在的机制挑战限制了西仑吉肽在临床环境中作用于CD51的能力。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）

CD51属于I型跨膜蛋白家族，该家族还包括研究最多的蛋白Notch。Notch被三重蛋白水解过程激活。值得注意的是，由γ分泌酶介导的第三跨膜切割可以产生一个自由的Notch胞内结构域(NICD)，调节下游基因的表达。类似地，CD51分别经过furin和MMP介导的前两次裂解，并产生膜结合的C端片段(CD51-CTF)。然而，CD51-CTF是否可以通过γ-分泌酶进行第三次跨膜切割，以及细胞内结构域的切割是否会导致西伦吉肽的临床失败，目前尚不清楚。

该研究报告了一种新的机制，其中CD51被γ-分泌酶复合物直接切割以产生细胞内结构域(CD51-ICD)。该研究发现CD51-ICD通过增强氧化磷酸化(OXPHOS)来促进肿瘤进展，并且主要由CAFs分泌的骨膜蛋白(POSTN)可以与HCC细胞上的CD51结合并促进CD51切割。该研究表明，POSTN-CD51-ICD轴不受西仑吉肽的影响，这至少部分解释了西伦吉肽的临床失败。最后，发现西仑吉肽与选择性γ分泌酶抑制剂LY3039478联合使用可以显著抑制HCC的侵袭和转移。综上所述，该研究不仅支持联合治疗可以改善HCC患者的预后，还可以改善其他晚期实体肿瘤患者的预后。这些发现为在临床环境中重新评估西仑吉肽提供了理论基础，并强调了在未来针对CD51的临床试验中确定更精确的患者亚群的重要性。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007

转自：“iNature”微信公众号

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