肺静脉闭塞性疾病（PVOD）是肺动脉高压（PH）的一种罕见而严重的病因，其组织学特点为隔膜静脉和前隔膜小静脉广泛纤维增生，通常伴有肺毛细血管扩张和增生。肺动脉高压在右心导管检查（RHC）中被定义为静息状态下平均肺动脉压力 > 20 mmHg。前毛细血管肺动脉高压进一步通过肺血管阻力（PVR）和肺动脉楔压（PAWP）的阈值来进行血流动力学区分，以使其与其他肺动脉高压的病因区分开来。根据新的ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南，PVR的正常上限和最低预后相关阈值约为2 Wood单位（WU），并建议将PAWP保持在 ≤ 15 mmHg 以作为前毛细血管肺动脉高压的阈值。PVOD可以散发地出现（常常与溶剂或化疗暴露有关），也可以作为一种遗传性疾病出现，原因是Eukaryotic Translation Initiation Factor 2 Alpha Kinase 4（EIF2AK4）基因的双等位基因突变，编码通用控制不可抑制蛋白2（GCN2），其遗传模式为常染色体隐性遗传。PVOD/肺毛细血管血管瘤病（PCH）的一个重要临床特点是可能由于被批准用于肺动脉高压的药物治疗引起的肺水肿。截至目前，尚无基于证据的药物治疗方法，肺移植仍然是合格患者首选的根本治疗方法。
欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会关于肺动脉高压的分类
根据最新的欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会肺动脉高压指南，包括“具有PVOD/PCH受累特征的PAH”在内的一组，现已被归入第1组（PAH），这与第6届世界肺动脉高压研讨会的议程一致，相较于2015年的ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南，在其中该组被置于特殊的1'亚组中。目前的证据支持这样一个概念，即PVOD和PCH实际上是同一疾病的不同表现，因为两种情况具有临床、组织病理和遗传特征共同特征，被认为代表了一个共同疾病的谱系。因此，在本概述我们选择使用PVOD这个术语来代表整个PVOD/PCH实体。PVOD分为特发性、遗传性、药物和毒素诱发性。即使静脉和毛细血管受累可能在其他疾病中也有所观察，如结缔组织疾病、慢性呼吸道疾病、肺部朗格汉斯组织细胞增生症和结节病，但这些情况在当前的分类中并未被归类为PVOD，而是分别归入了它们各自的组别中。
流行病学
从临床角度区分PVOD和肺动脉高压（PAH）可能具有挑战性，因为这些疾病的体征和血流动力学表现在很大程度上相似。事实上，PVOD被发现占最初被认为是特发性PAH的病例的5-10%。由于在没有组织学（或遗传学）证实的情况下，准确诊断很困难，因此PVOD的患病率和发病率只能估计，并且许多PVOD病例仍然被错误分类。此外，由于肺活检存在较大的发病率和死亡率风险，因此在尸检或肺移植之前进行组织学诊断很少可行，因此临床诊断仍然是提供适当治疗的核心。PVOD的估计发病率为每年每百万人0.1-0.5例，估计患病率为每百万人1-2例。大多数PVOD病例是在儿童或年轻成年人中发现的；然而，诊断年龄范围从出生后的8周到70岁。与在女性中有较高发病率的PAH不同，具有遗传性PVOD的女性/男性比例接近1:1，而散发发生的PVOD病例以男性为主，并且诊断年龄较大。
PVOD的遗传学
已确定EIF2AK4基因的自体隐性双等位基因突变是PVOD的主要遗传原因。遗传咨询和测试现在已成为PAH管理的一个组成部分，应该为所有患有PAH和PVOD的患者提供，不论其家族史如何。由于其隐性自体传播性，对于遗传性PVOD中的一级亲属的检测可以识别携带EIF2AK4单等位或双等位致病性变异的个体。遗传性形式通常是由于近亲结婚或在兄弟姐妹中出现。在散发形式中也要进行基因测试，尤其是在年轻患者中，以识别遗传性形式的第一个病例。
在2017年，研究报告了一个大型PVOD患者队列，并比较了94例散发或遗传性PVOD/PCH的临床、功能、放射学和血流动力学特征。其中27例携带双等位EIF2AK4突变，67例非携带者（其中47例高度可能的疾病，20例PVOD/PCH确诊病例，通过13例取出的肺、六例肺活检和一例尸检获得组织学评估）。由于EIF2AK4突变，PVOD/PCH患者在首次发病时比非携带者年轻。在诊断时，这两组都有同样严重的前毛细血管肺动脉高压和功能损害。在突变携带者中有22例（81%），非携带者中有63例（94%）接受了批准用于PAH的治疗。临床和血流动力学改善很少见。突变携带者的主要事件自由生存率（死亡或移植）在1年和3年时分别为63%和32%，非携带者为75%和34%，两组之间没有显著差异。特别是，遗传性形式的事件自由生存率是指移植，而散发形式是指死亡（由于年龄、合并症，因此难以获得移植）。虽然骨形态发生素受体类型2（BMPR2）基因的突变被报道为疑似PVOD的家族性形式，但它们可能代表最初的错误分类，而不是真正的PVOD病例。
尽管在携带双等位致病性变异的人中发展PVOD的风险已经确定（外显率可能接近完全），但携带杂合性致病变异的个体的表型及其发展PVOD的风险则较少已知，这是DELPHI-4研究的课题之一，旨在确定携带EIF2AK4基因杂合性致病变异的健康亲属的表型。描述了一个由15例携带杂合性EIF2AK4致病变异的个体组成的队列，尽管受试者数量有限，但该研究未在这个队列中的心脏超声、肺功能测试和胸部高分辨率CT中显示出PVOD的任何迹象。这个队列在随访期间（> 5年）没有被诊断出PVOD，并且中位数年龄为50岁，这不表明携带一种EIF2AK4变异体的患者患PVOD的风险增加，尽管不能排除非常晚的发病。我们可以推测，这些健康的个体在接触其他PVOD风险因素（溶剂或化疗）时可能面临风险，但我们在携带已确认风险因素的散发PVOD患者中没有发现任何EIF2AK4变异。与特发性PAH相比，携带EIF2AK4突变的个体特点是DLCO减少，诊断年龄较小以及在胸部CT上的间叶隔增厚、玻璃样混浊和纵隔淋巴结肿大。此外，携带致病性变异的个体还因缺乏其他PVOD风险因素而不同，包括暴露于烷基化剂或有机溶剂。
风险因素和PVOD相关疾病
1. 化疗药物
在动物和人类中，有各种药物被描述为潜在的PVOD触发因素，证据程度不同。根据文献的系统回顾和实验研究，发现了PVOD与化疗药物之间存在合理的因果关系。烷基化或类烷基化剂尤其与化疗引起的肺动脉高压有关，文献中最常见的致病药物是环磷酰胺（43.2%）、丝裂霉素C（MMC）（24.3%）和顺铂（21.6%）。在同一研究中，3种不同的动物模型（小鼠、大鼠和兔子）暴露于环磷酰胺后引发了肺动脉高压。在大鼠中，肺动脉高压的严重程度和血管重塑与性别（雌性比雄性更易受影响）、时间和剂量有关。
2. 有机溶剂暴露
PVOD与职业性暴露于有机溶剂，尤其是三氯乙烯（TCE）等氯化溶剂显著相关。在一项病例对照研究中，我们通过专家共识方法和职业暴露矩阵的问卷访谈评估了33例PVOD和65例PAH连续患者的职业暴露。使用专家共识方法，PVOD与有机溶剂的职业暴露显著相关。TCE是主要的受影响因子，PVOD患者中有42%的患者暴露于TCE，而PAH只有3%。职业暴露矩阵进一步证实了PVOD与三氯乙烯暴露之间的关联。
3. 吸烟暴露
香烟烟雾暴露后也被描述为损害血管渗透性和内皮屏障功能。与特发性PAH相比，PVOD的累积吸烟暴露报告更高，这一发现与性别无关。在一项将PVOD患者与PAH患者进行对照的研究中，所有有明显三氯乙烯暴露的患者同时都有吸烟暴露。吸烟和溶剂暴露可能会加剧发展PVOD的风险，其病因机制类似。在内皮屏障破裂后，结缔组织和底层平滑肌细胞暴露于循环生长因子，导致不受控制的增殖和重塑。内皮通透性的增加还与参与PAH初期血管重塑发展的炎症细胞的招募有关。有趣的是，与健康对照组或慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者相比，PAH患者中也发现了更高频率的吸烟暴露。
4. 与静脉/毛细血管受累相关的其他疾病
越来越多地认识到在结缔组织疾病相关的PAH中，静脉受累可能是相对常见的情况，特别是系统性硬化病。关于这些PH形式的分类，更相关的是考虑潜在疾病组，即使存在静脉或毛细血管受累。目前尚不清楚结缔组织疾病相关的PAH中显著静脉/毛细血管受累（类似于PVOD）的真实患病率，因为没有足够大的组织学系列可供系统评估。目前已经确定，与结缔组织疾病（如系统性硬化病）相关的PAH通常对PAH批准药物的反应较差，甚至难以治疗，就像PVOD患者一样。在这种背景下，一些论文已经描述了高分辨率计算机断层扫描（HRCT）在预测PVOD存在方面的有用性。
另外，与其他炎症性疾病（如结节病、肺部朗格汉斯细胞肉芽肿病、伴抗合成酶综合症的间质性肺病）相关的明显静脉/毛细血管受累也已报道。
5. 组织病理学特征
除了PAH和PVOD之间的血液动力学和临床相似性外，一些研究指出这两种实体之间存在着组织病理学上的相似性，使得严格的前后毛细血管重塑/阻塞分类变得复杂。然而，在这些患者中并没有建议进行肺活检，在大多数情况下，诊断确认是通过肺移植或尸检进行的。
在特发性或遗传性PAH中，肺静脉和前静脉的显著重塑可以观察到，这很可能是由于通过支气管肺吻合物增加了分流，将系统动脉连接到肺静脉（图1）。相反，在肺移植时，PVOD患者可能显示严重的肺动脉收缩重塑和前毛细血管肌肉化。尽管存在这些相似之处，辨别性的重塑模式在放射学和组织病理学中仍然可见。
图1：肺静脉高压症患者移植肺组织的典型组织学变化。灰色框架：总览，显示一张幻灯片上的小前血管、毛细血管和小后血管重塑。红色框架：插图，显示近闭塞、富含胶原的内膜纤维化的隔板静脉。其他重塑的静脉可在总览中辨认出（中间和右下角）。绿色框架：插图，描述因毛细血管增生（类似血管瘤样）和一些淋巴细胞浸润而引起的间质斑状增厚；注意两个高度肌化的微血管（左上角和右下角），通常位于类似血管瘤样斑块附近。蓝色框架：插图，显示两个肌型肺动脉（左上角和右下角），显示明显的同心内膜纤维化；注意肺泡内的大量棕色含铁血黄素的巨噬细胞。
一个显著的观察是PVOD患者肺部完全没有血管丛病变。然而，也应该注意，在1组PAH中，还有其他亚实体，其定义为丰富且广泛分布的血管丛病变（先天性心脏病-PAH）和其他情况，其中血管丛病变很少或不存在，但静脉受累频繁，如结缔组织相关的PAH。
在组织病理学中，独特的PVOD模式与高分辨率计算机断层扫描（HRCT）的放射学结果相符：HRCT中的亚胸膜基底线可能对应于隔垂静脉中的胶原沉积增加。在组织学上，外周肺静脉和前隔静脉经常显示近闭塞性的胶原纤维增生，以及不明确的静脉媒介中平滑肌细胞的增加。HRCT上典型的中叶玻璃状浑浊可以对应于毛细血管增生的斑片状、中叶分布（称为毛细血管血管瘤病变），以及在这些确切区域中含有含铁血黄素的巨噬细胞和水肿液体的肺泡内积累。值得注意的是，毛细血管瘤病变区域在其直接附近显示出重构的前毛细血管，具有同心肌肉化，表明在小叶或小叶单元内由于压力增加而产生的反应性组织变化。肺动脉显示重塑，包括介质增生和/或同心、非层状的内膜纤维化，并且可以达到与其他形式的PAH相当的重塑程度。纵隔淋巴结的扩大是HRCT上PVOD的特征性特征；这些淋巴结的组织病理学显示所谓的窦腔血管转化，窦腔壁厚度增加，可能具有血管瘤样的外观。当在PAH的背景下存在这些标志性特征且血管丛病变不存在时，可以在组织病理学上确认PVOD。值得注意的是，前后毛细血管病变的时间发生仍然不太清楚，并且最近在一个EIF2AK4突变的PVOD患者中进行了手术活检，7年后进行肺移植。与移植中的典型PVOD模式相反，活检显示出主要的前毛细血管重塑，这是一个引人注目的事实，尽管活检并不总是整个疾病过程的代表，早期后毛细血管病变更难以分析。
诊断PVOD
1 临床特征
PVOD和PAH具有共同的临床表现，其特点是进行性呼吸困难、疲劳和运动耐力下降，即使具有相同血液动力学参数的PVOD患者呼吸困难更严重。其他症状包括心悸、劳累性胸痛、头晕、晕厥和咯血。虽然在PVOD患者的支气管肺泡灌洗中已经有过潜在的肺泡出血记录，但咯血的发生似乎并不比PAH更频繁。体格检查发现典型的肺动脉高压和右心衰竭体征。由于频繁的伴随低氧血症，青紫症更常见。指端增生和雷诺现象在PVOD和PAH中的发生比例相当。其他提示PVOD的体征可能包括肺水肿和/或胸腔积液。在开始使用PAH批准的药物后出现肺水肿明显暗示了PVOD的诊断。
2 多普勒超声心动图
经胸超声心动图仍然是最常用的检测PH的技术。它提供了关于右心的广泛信息，包括右心室和右房面积、通过TAPSE和组织多普勒评估的右心室功能。通过评估心包积液和三尖瓣反流分级，进一步研究了RV过载并对这些患者具有预后意义。由于PVOD患者经常出现低氧血症，超声心动图还可以有助于排除心内分流。超声心动图可以在PVOD患者的随访中发挥作用，特别是用于检测右心衰竭的发生。然而，重要的是要注意，临床严重程度（NYHA功能级别，6分钟步行距离）和血液动力学严重程度之间经常存在差异。事实上，运动限制主要是由严重的通气不足和功能受损驱动的。
3 右心导管检查
PVOD的肺血液动力学特点，即前毛细管PH（mPAP≥20 mmHg，PAWP≤15 mmHg，PVR≥2 WU），与PAH无法区分，尽管疾病的主要解剖部位是后毛细管静脉，但PAWP通常是正常的。正常的PAWP可以通过以下事实来解释，即小的静脉和毛细血管主要受累，较大的静脉相对较好。当在气囊闭塞时获得PAWP时，血流在气囊闭塞的肺动脉支枝远端终止，形成一个静止的血柱，反映了与闭塞的动脉支枝直径相似的肺静脉内的压力（图2）。换句话说，PAWP测量了未受疾病影响的较大肺静脉的压力，而不是实际增加的小肺静脉和毛细血管中的压力。
图2：肺静脉高压症中正常的肺动脉楔压。在肺静脉高压症中，小的肺静脉受到影响，导致该区域（Pv）的压力升高，同时真正的肺毛细血管压力（Pc）和前毛细血管肺动脉压力（Pa）也升高。通常较大的肺静脉不受肺静脉高压症影响，实际上这里的压力是由PAWP反映的 - 被肺动脉导管楔入或肺动脉分支充气（球囊1）所阻塞的静态血柱（阴影部分）反映了静脉内的压力，其直径通常比肺静脉高压症受影响的血管（球囊2）更大。
在特发性PAH中，进行急性扩张试验是必要的，以便确定一部分患者（<10%）会呈阳性反应，并且可以从长期钙通道阻滞剂治疗中受益。如ESC/ERS指南所提出的，阳性的急性扩张试验反应（使用吸入一氧化氮、静脉内侧加入的前列腺环素或i.v腺苷）的定义是mPAP降低≥10 mmHg，到绝对水平≤40 mmHg，并伴随心输出量不变或改善。在PVOD中，急性扩张试验后发生肺水肿的情况很少见。然而，在我们对PVOD的急性测试经验中，我们没有看到在短时间内使用吸入NO（10 ppm）（持续5-10分钟）后发展出急性肺水肿。因此，在PVOD中，短期内吸入NO的给药似乎是安全的，但是急性测试期间的无肺水肿并不提供任何预测性信息。对于急性扩张试验呈阳性反应的PVOD患者，可能会在钙通道阻滞剂治疗开始后迅速发展严重的肺水肿，因此这种治疗明确是禁忌的。鉴于上述考虑，不推荐在确认或高概率PVOD的患者中进行急性血管反应性测试，因为它不会在疾病管理中提供帮助，甚至在钙通道阻滞剂引起的情况下可能会造成伤害。
4 放射学发现
胸部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）已经成为PVOD非侵入性诊断方法的重要基础。辅助PVOD诊断的三个特征是：中叶玻璃样结节/浑浊，纵隔淋巴结肿大，以及光滑的双侧肺间隔增厚。一项比较经活检证实的PVOD病例与经活检证实的PAH病例的研究表明，75%的PVOD患者至少具有这些异常中的两个，每个特征在PVOD组中分别更为常见（图3）。
图3：肺静脉高压症/肺毛细血管瘤病患者胸部的高分辨率CT扫描。（A）携带EIF2AK4双等位基因突变的成年患者显示中叶小叶中心型玻璃样浸润、轮廓不清的结节状浸润和隔板线影。（B）携带EIF2AK4双等位基因突变的成年患者显示纵隔淋巴结肿大。（C）携带EIF2AK4双等位基因突变的儿童病例。（D）未携带EIF2AK4双等位基因突变的儿童病例。（E和F）EIF2AK4突变携带者在开始特定肺动脉高压治疗之前显示轻微异常，有隔板线和玻璃样浸润（E）；胸部高分辨率断层扫描在开始内皮素受体拮抗剂治疗后的2个月进行，该治疗是为了迅速恶化的呼吸困难，显示出放射学异常明显增加，提示肺水肿的可能性。
然而，HRCT标志的缺失或仅有一个并不能完全排除PVOD的诊断。如果对PVOD的诊断存在不确定性，可以在疾病过程中重复进行HRCT，因为它可以揭示异常的逐渐恶化，特别是在治疗开始后。Lefebvre等人对PVOD进行了DECT肺灌注变化的研究，与特发性和遗传性PAH进行了比较。他们证明在两组中都频繁发现异常的灌注（可遗传性和特发性PAH组中的68.6%，以及50%的PVOD患者）。他们还发现更高比例的PVOD患者（25%）出现肺栓塞型缺陷。一个假设是，这可能与狭窄和闭塞的肺静脉和前静脉导致的下游阻力增加有关，大静脉的更广泛受累可解释为更大静脉的更大受累。在肺毛细血管血管瘤病的特定情况下，模仿血栓栓塞的局部缺陷可能与原位血栓形成或增生毛细血管导致的小血管受压有关。在解释HRCT上的静脉/毛细血管受累征象时，需要考虑任何附加的临床病史，特别是提示有并发结缔组织疾病的，尤其是系统性硬化或慢性呼吸系统疾病。在合并系统性硬化相关前毛细管PH的患者中，Gunther等人表明至少有两个PVOD征象与更差的预后和肺水肿的风险有关。
Seferian等人对组织学确认的PVOD患者进行了通气/灌注扫描，并发现大多数患者没有明显异常。节段性或亚节段性缺陷的模式，或偶尔弥漫的、斑块状的灌注缺陷，在PVOD患者中很少见（7.1%），发生率与特发性PAH（10%）相似。通气/灌注扫描对于检测慢性血栓栓塞性PH仍然有用，但不应被视为区分PVOD与其他形式的PH的有用测试。
5 肺功能、气体交换和运动测试
尽管肺功能和肺容积通常正常，肺一氧化碳弥散能力（DLCO）在PVOD患者中通常降低。根据全球肺部倡议组织发布的最新参考值，最近的一项研究（Beurnier等人）报告了37名PVOD患者队列中DLCO %预测中值为33.4%，而55名特发性或遗传性PAH患者的DLCO相对较高。在该研究中，DLCO＜55%预测值（或z分数＜-3.8）被认为是识别PVOD患者的相关阈值。使用联合测量DLCO和一氧化氮肺弥散能力（DLNO），Godinas等人证明PVOD与两者都降低的毛细血管血容量（Vc）和膜弥散能力（Dm）相关，与PAH和CTEPH相比更为明显。PVOD患者还显示出更高的DLNO/DLCO比率，表明Vc的相对损失较大。肺间质水肿和受损的肺血管床是解释PVOD患者Dm和Vc同时降低的两种机制。动脉血气分析通常显示PVOD中静息低氧血症明显高于特发性或遗传性PAH。我们之前报告PVOD患者低氧血症。
6分钟步行距离（6MWD）的数据很少，但通常严重受损，伴随严重的氧饱和度下降。Perez-Olivares等人最近报告了23例确诊PVOD患者的心肺运动测试（CPET）结果。与其他PAH患者相比，PVOD患者表现出更大的通气效率不良（通过较高的每分钟通气量与二氧化碳输出之比示），以及更严重的功能障碍（通过较低的峰值氧摄取量和更早的无氧代谢阈值示）。这些结果与Laveneziana等人的先前研究结果一致，他们报告了8例携带EIF2AK4双等位基因突变的可遗传PVOD患者在氧气摄取量、氧气交换能力和气体交换异常方面的高度感知胸闷，较差的有氧运动能力。值得注意的是，作为多模式筛查策略的一部分，CPET参数也已被证明有助于排除EIF2AK4突变杂合携带者的PH怀疑。
6 肺泡灌洗
在PH的诊断工作中不推荐使用支气管肺泡灌洗，并且可能是高危的，尤其是PVOD患者经常出现低氧血症。然而，鉴于PVOD的诊断挑战，支气管肺泡灌洗往往已经被执行。Rabiller等人表明，PVOD可能与隐性肺泡出血有关，具有统计学显著的血红蛋白-laden巨噬细胞百分比增加。痰液分析中含有血红蛋白-laden巨噬细胞可能代表诊断难题的一种资产，但这需要进一步研究。
7 非侵入性诊断方法
虽然组织学仍然是PVOD最终诊断的金标准，但在临床重要的PH情况下，外科肺活检和经气道活检是禁忌的。由于可能只能在死后或切除肺部标本上执行组织学确认，因此需要进行非侵入性的诊断方法。几个显著的特征可以帮助区分PVOD和PAH：非常低的DLCO的组合，静息时低氧血症，运动时严重的氧饱和度下降，HRCT上的放射学征象以及如果进行了BAL，则可以用于支持PVOD的诊断。最后，遗传分析可以在EIF2AK4双等位基因突变存在的情况下确认可遗传性PVOD，并重新分类被误诊为PAH的患者。需要注意的是，由于可遗传性PVOD的常染色体隐性遗传，近亲结婚和兄弟姐妹间PH的家族史应引起可遗传性PVOD的怀疑。
PVOD的筛查
当前的ESC/ERS指南为可遗传性PAH提供了一种有效的策略，特别是基于DELPHI-2研究对携带BMPR2突变的患者。目前没有经验证的筛查策略用于评估BMPR2突变携带者中的PAH。根据专家共识，目前建议对筛选出PAH致病突变阳性的无症状亲属进行每年一次的筛查。筛查包括心电图、NTproBNP、DLCO、心脏超声、心肺运动测试和可选择的右心导管检查。BMPR2突变携带者中的PAH外显率不完全，女性为42%，男性为14%。相比之下，携带双等位EIF2AK4变异的个体中PVOD的外显率似乎几乎是完全的。在PVOD患者中，PH不是PVOD的首要症状，因此心脏超声可能不是一个有效的早期筛查工具。实际上，PVOD的自然病程揭示出DLCO降低、低氧血症、心肺运动测试时的运动限制，以及HRCT上的异常发现可能会在PH发作数年前出现。因此，在PVOD中，早期筛查应基于肺功能测试、心肺运动测试和HRCT。
肝静脉闭塞性疾病与肺静脉闭塞性疾病之间的相似性和差异
肝静脉闭塞性疾病（HVOD），目前被称为窦内阻塞综合征，可能发生在造血干细胞移植（HSCT）后的化疗并发症中，也可能在非移植环境下暴露于化疗以及摄入吡啶毒碱类等毒素后发生。在HVOD的早期阶段进行经颈静脉肝活检显示扩张和窦内充血，红细胞通过Disse间隙渗漏，并伴有静脉周围肝细胞坏死。在疾病的晚期，可观察到中央静脉腔完全纤维性闭塞和中央小叶窦纤维化[。在HSCT相关的HVOD背景下，临床症状如体重增加伴有腹水、疼痛性肝脏肿大和黄疸通常在暴露于化疗药物后的前30天内出现。而在化疗诱导的PVOD中，诊断通常在暴露于化疗药物后3到4个月延迟出现，并且可能在暴露于有机溶剂后数十年内发生。肝活检仍然是HVOD诊断的金标准，而对于PVOD患者，则更倾向于使用非侵入性方法进行诊断，因为这些患者通常病情严重，合并有严重的肺动脉高压。HVOD在超过80%的病例中会自行缓解，而PVOD在所有病例中都是不可逆的。只有在无患有恶性肿瘤的患者中，考虑进行肝移植。根据更新的指南，治疗HVOD的药物选择有限，仅包括defibrotide和甲泼尼龙。Richardson等人的研究表明，在这些患者中使用defibrotide与100天后的生存率显著提高和完全缓解率相关。然而，欧洲委员会在2013年3月对于HVOD预防中使用defibrotide的意见持否定态度，原因是缺乏高质量的临床证据以及在儿童群体中进行的唯一一项多中心随机研究的研究方法较弱。
儿童中的肺静脉闭塞性疾病
PVOD在儿科人群中也是一种非常罕见的疾病，影响约0.7%至2%的患有PAH的儿童，其中40%至100%的病例存在EIF2AK4基因的遗传突变，具体情况取决于研究。其他疾病可能模仿PVOD，包括钴胺素缺乏症——胞内钴胺代谢最常见的遗传性错误——通常由于MMACHC受损引起，最常见的原因是MMACHC基因的致病变异。在发展中出现PAH的儿童中，如果伴随着额外的呼吸系统症状，如智力或发育迟滞、溶血性尿毒症综合征和血液细胞减少，应怀疑该疾病的存在。有趣的是，在这些情况下，补充羟基钴胺、甜菜碱、肉碱和叶酸已经改善了一些患者的所有方面，包括PAH。
儿童PVOD的诊断具有一定的挑战性，尤其可以表现为新生儿持续性肺动脉高压，或在不到6岁的儿童中出现，使得呼吸功能检查变得无法使用。放射学和组织学特征类似于成人。Berteloot等人发现，儿童PVOD的典型表现是弥漫性的中央小叶间玻璃样浑浊，可变程度的小叶间隔增厚，镶嵌灌注，以及淋巴结肿大，这些表现在PVOD患儿中发现，而在其他PAH病因中并未发现。组织学描述与成人的发现相匹配，即伴有血管重塑和实质受累。
尽管儿童较少出现由职业、MMC或烟草暴露引起的PVOD，但它可能作为造血干细胞移植的并发症出现，在许多病例报告中已有发现。与成人群体一样，患有PVOD的儿童的预后较差，与PAH的其他亚组相比，需要尽早讨论肺移植。Pott分流术，即左肺动脉与主动脉之间的分流，用于治疗具有高于系统压力的肺动脉高压的儿童，可能作为移植的过渡措施，但在PVOD患儿中并不常用，因为这些患者的病情进展迅速，通常不表现为高于系统压力，因此通常无法进行该手术。
PVOD的自然病程和预后
总体而言，预后不良，疾病通常表现为不可遏制的进展。报道的一年死亡率接近72%。尚无研究评估接受药物治疗的PVOD患者的预后。在诊断后的两年内，大多数患者要么死亡，要么需要肺移植。我们研究的较大系列发现，从诊断到死亡或肺移植的平均时间为11.8个月，从首次报告的症状到死亡或肺移植的平均时间为24.4个月。PVOD的预后不良可能是由于肺静脉和毛细血管的逐渐重塑，这些血管通常对目前可用的经批准的PAH药物不产生反应。实际上，由于这种难以诊断的孤儿疾病的诊断延迟，可能会导致诊断时病情的严重程度。当怀疑诊断时，应及早转诊至专业中心进行肺移植。
PVOD的治疗
1 一般和支持性措施
应通过输氧来纠正低氧血症，以防止进一步由低氧性肺血管收缩引起的PH恶化。对于出现右心室衰竭迹象和液体潴留的患者，可根据个体情况使用利尿剂。根据最近的ESC/ERS指南，不建议一般情况下对PAH患者使用抗凝剂，但可以根据个体情况考虑。在PVOD患者中没有可用的抗凝剂证据，并且可能存在隐匿的肺出血的可能性，这不支持在这些患者中使用抗凝剂。
2 经批准的PAH药物
目前有几种用于治疗PAH的药物，然而，在PVOD患者中，这些经批准的PAH药物的有效性和安全性仍不清楚。目前，有三类主要的药物类别用于治疗PAH：前列环素和前列环素受体激动剂，内皮素受体拮抗剂（ERA）和磷酸二酯酶5抑制剂/可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂。这些针对PAH的药物已被证明可以改善PAH患者的呼吸困难、运动能力和肺血流动力学，过去20年中，随着这些药物的开发，PAH患者的预后得到了改善。
关于PAH经批准药物在这些患者中的疗效，Montani等人在迄今为止规模最大的PVOD患者队列中记录了大部分患者在诊断时由于严重的血流动力学情况而接受治疗。有趣的是，非突变体在初始随访时出现了轻微的临床、功能或血流动力学改善，但长期结果仍然不理想（60%的死亡率和21%的肺移植率）。需要注意的是，该研究的局限性在于只重新评估了幸存的患者。因此，PVOD的治疗应该仅在具有丰富PH管理经验的中心进行。
3 其他治疗
尽管当前的指南不建议对PAH进行免疫抑制治疗，但有证据表明炎症在PVOD和PAH的病理生理中发挥了作用。在2021年，Bergbaum等人发表了一项涉及三名患有遗传性和特发性PVOD的患者的病例系列，使用麦考酚酸酯和泼尼松稳定了症状、氧合、气体转运和血流动力学参数。可能免疫抑制有助于下调与PVOD相关的炎症过程。此外，EIF2AK4缺失突变导致了GCN2蛋白的缺失，这可能导致氧化应激增加。在该系列中，患有EIF2AK4突变的患者从免疫抑制治疗中获益最多。
初步的临床证据表明，骨髓激酶抑制剂伊马替尼可能作为肺移植的过渡疗法具有积极的效果。Ogawa等人评估了伊马替尼对PVOD患者的疗效和安全性。九名患者接受了低剂量的伊马替尼治疗，结果显示在很大程度上改善了血流动力学参数（特别是降低的平均肺动脉压，心输出量保持不变）和优秀的耐受性（没有报道亚硝酸盐下脑血肿的病例）。接受伊马替尼治疗的患者的中位生存时间超过四年，超过肺移植的等待时间，远远超过未接受伊马替尼治疗的患者的生存时间。然而，伊马替尼能够在PVOD患者中改善临床结果的原因和机制仍不确定。需要进一步的研究来验证其疗效并阐明其潜在机制。需要注意的是，由于不利的效益-风险比（增加蛛网膜下腔出血的风险），伊马替尼不是PAH的批准治疗药物，因此在缺乏可靠的已发表数据的情况下，不应在临床试验之外鼓励其在PVOD中的使用。
4 肺移植
PVOD的终极治疗是双肺或心肺移植，因此，在诊断时应尽早转诊至专业中心。肺移植后的存活率似乎与特发性PAH相似。关于在移植等待名单上死亡的风险，一项研究报道，49名PVOD患者中，6个月内，22.6%的患者因死亡而被从等待名单中移除，而PAH患者中则为11%。迄今为止，尚未报道肺移植后PVOD的复发情况。
结论
PVOD是一种罕见而复杂的PAH形式，与特定的遗传和环境风险因素以及令人沮丧的预后相关。诊断PVOD可能具有困难，但可以通过一组非侵入性的检查获得较高的诊断确定性。由于这种进展性疾病的预后不良，应尽早将患者转诊至专业中心，以便进行全面的评估和治疗。虽然目前尚无特定的治疗方法，但对PVOD的认识逐渐增加，可能有助于提供更好的临床管理策略。需要进一步的研究来改进PVOD的诊断和治疗，以提高患者的生存和生活质量。
参考文献：
Solinas S, Boucly A, Beurnier A, Kularatne M, Grynblat J, Eyries M, Dorfmüller P, Sitbon O, Humbert M, Montani D. Diagnosis and management of pulmonary veno-occlusive disease. Expert Rev Respir Med. 2023 Aug 14. doi: 10.1080/17476348.2023.2247989. Epub ahead of print. PMID: 37578057.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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