全蛋白质组关联研究（PWAS）与孟德尔碰撞，揭示帕金森新型致病和可药物蛋白

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一。最主要的病因是大脑黑质区多巴胺神经元随着年龄的退化。LRRK2基因的突变是目前发现最多的导致帕金森病的遗传因素。

2023年7月8日在Npj Parkinsons Dis杂志，发表了“Proteome wide association studies of LRRK2 variants identify novel causal and druggable proteins for Parkinson's disease”研究成果（IF：8.691）。揭示了LRRK2变异的蛋白质组全关联研究确定了帕金森病的新病因和可药物蛋白。

摘要

LRRK2基因座的常见和罕见变异与帕金森病（PD）风险相关，但这些变异对蛋白质水平的下游影响尚不清楚。使用迄今为止最大的基于适配体的脑脊液蛋白质组学研究（3107个个体的7006个适配体（6138个独特的蛋白质））进行了全面的蛋白质基因组学分析。该数据集包括六个不同且独立的队列（五个使用SomaScan7K（ADNI、DIAN、MAP、Barcelona-1（Pau）和Fundació ACE（Ruiz））和PPMI队列使用SomaScan5K）。在LRRK2位点上发现了11个独立的SNP，这些SNP与25种蛋白质的水平以及PD风险相关。在这些蛋白中，只有11种蛋白与帕金森病风险相关。全蛋白质组关联研究（PWAS）分析表明，其中10种蛋白质的水平与PD风险存在遗传相关性，7种在PPMI队列中得到验证。孟德尔随机分析确定了GPNMB、LCT和CD68是PD的病因，并提名了另一个（ITGB2）。这25种蛋白富含小胶质细胞特异性蛋白和运输途径（溶酶体和细胞内）。这项研究不仅证明了蛋白质全表型关联研究（PheWAS）和反式蛋白定量性状位点（pQTL）分析对于以无偏倚的方式识别新的蛋白质相互作用是强有力的，而且还表明LRRK2与PD相关蛋白的调控有关，这些蛋白富集于小胶质细胞和特定的溶酶体途径中。

研究结果

1）为了鉴定与LRRK2变异相关的蛋白质，检查了最大的CSF pQTL数据集，以鉴定与该位点rs76904798的变异相关的蛋白质。PheWAS分析在pQTL图谱中鉴定出14个与该变异相关的蛋白水平（C1QTNF1、CD63、CD68、ENTPD1、GPNMB、GREM2、GRN、HLA-DQA2、ITGB2、NIPAL4、OLR1、SDCBP2、TLR3和TMEM106A）。为确定这些蛋白质在该区域的独立信号，共鉴定出与这些蛋白相关的15个SNP，其中12个SNP不在LD中（r2<0.85）。接下来，对12个独立SNP进行了PheWAS，并鉴定了11个额外的蛋白质（AGFG2、CA1、CHIT1、DNAJC15、EID3、FCGR1A、FTL、GAA、LCT、LGALS9和SRI）。总的来说，在LRRK2位点上发现了25个独特的蛋白质与12个独立的SNP相关。

2）STRING分析发现LRRK2与GRN和GPNMB相互作用，并且是包括CD68和ITGB2在内的网络的一部分。已知CD68与GRN、CD63和ORL1相互作用，并预测与ITGB2和FCGR1A共表达。蛋白富集分析表明，25个蛋白富集于参与炎症反应的白细胞活化（GO：0002269，P=0.008）、小胶质细胞活化途径（GO：0001774小胶质细胞活化，P=0.008）以及溶酶体细胞组分（GO：0005764溶酶体，P=0.001）。基因-疾病富集分析还发现溶酶体贮积病基因富集（C0085078溶酶体贮积病，P=0.004）。溶酶体贮积病基因包括GRN、GPNMB、GAA和CHIT1，根据STRING分析，这些基因与CD68、CD63和TLR3相互作用，已知具有溶酶体膜功能。与基因富集分析一致，细胞型富集分析表明小胶质细胞特异性蛋白富集（倍数变化：3.92，P=3.45×10-5）。25个蛋白中有9个是小胶质细胞/巨噬细胞特异性的。在11种PD相关蛋白中，4种（CD68、GRN、HLA-DQA2、TLR3）是小胶质细胞特异性的，SRI是星形胶质细胞特异性的，GPNMB是少突胶质细胞特异性的。LRRK2、GRN和GPNMB以胶质（小胶质细胞和少突胶质细胞）细胞型表达为主，并已知基于STRING相互作用。

总结

本研究首次将LRRK2变异与PWAS、MR和PPMI差异蛋白水平分析中支持的蛋白联系起来。该研究结果表明，这些蛋白（如GPNMB、C1QTNF1和ITGB2）的CSF浓度有潜力作为LRRK2靶标参与和疾病进展改变的生物标志物。

转自：“朗盟医学”微信公众号

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