克隆性造血（Clonal hematopoiesis，CH）通常是指造血干细胞（HPSC）由于基因突变而引起的髓细胞增生，也是多种血液疾病的发病基础。本期我们整理了孟德尔随机化研究克隆性造血领域的5篇文章，可以看看如何通过孟德尔随机化研究克隆性造血。
1、克隆造血与预防阿尔茨海默病有关（82+）
背景：不确定电位克隆造血（CHIP）是一种突变造血干细胞的癌前扩增。由于已知CHIP相关突变会改变髓系细胞的发育和功能，假设CHIP可能与阿尔茨海默病（AD）的风险有关，而在这种疾病中，脑内的髓系细胞被认为起着主要作用。
方法：为了进行CHIP和AD痴呆之间的关联测试，分析了1362名AD患者和4368名非AD患者的血液DNA测序数据。
结果：CHIP患者患AD痴呆的风险较低（荟萃分析优势比（OR）=0.64，P=3.8×10-5），孟德尔随机化分析支持潜在的因果关系。在8名CHIP携带者中的7名中，血液中发现的相同突变也在大脑中富含小胶质细胞的部分中检测到。对6个CHIP携带者的脑源性核的单核染色质可及性分析显示，在所检测的样本中，突变细胞占小胶质细胞池的很大比例。虽然需要进一步的研究来验证机制发现，但这些结果表明CHIP可能具有降低AD风险的作用。
2、克隆造血与慢性肝病的风险（64+）
背景：慢性肝病是世界范围内的主要公共卫生负担。尽管存在不同的肝损伤病因和机制，但慢性肝病的进展遵循肝脏炎症、损伤和纤维化的共同途径。
方法：来自4个独立队列的214563名个体的不确定潜力克隆造血（CHIP）与慢性肝病之间的关系，这些个体具有全外显子组测序数据（Framingham心脏研究、社区动脉粥样硬化风险研究、UK Biobank和Mass General Brigham Biobank）。
结果：CHIP与流行和发生慢性肝病的风险增加相关（优势比=2.01，95%可信区间（95% CI）[1.46，2.79]；P<0.001）。与没有CHIP的患者相比，CHIP患者更容易表现出磁共振成像检测到的肝脏炎症和纤维化（优势比=1.74，95% CI[1.16，2.60]；P=0.007）。为了评估潜在的因果关系，孟德尔随机化分析显示，CHIP的遗传易感性与慢性肝病的高风险相关（优势比=2.37，95% CI[1.57，3.6]；P<0.001）。在非酒精性脂肪性肝炎的饮食模型中，移植了TET2缺陷造血细胞的小鼠表现出更严重的肝脏炎症和纤维化。这些作用是由NLRP3炎性小体和TET2缺陷巨噬细胞中下游炎症细胞因子表达水平升高介导的。总之，克隆造血通过异常的炎症反应与肝脏炎症和慢性肝病进展的风险升高相关。
3、与克隆造血表型相关的常见和罕见变异（64+）
背景：克隆造血涉及某些血细胞谱系的扩张，并与衰老和不良健康结果相关。
方法：使用628388个人的外显子组序列数据来鉴定40208名克隆造血不确定电位（CHIP）携带者。
结果：利用全基因组和外显子组关联分析，确定了24个基因座（其中21个是新发现的），其中种系遗传变异影响CHIP易感性，包括淋巴细胞抗原编码基因LY75的错义变异，这与CHIP发病率降低有关。还发现了与克隆造血和端粒长度相关的新的罕见变异。对英国生物银行（UKB）的5041个健康特征的分析发现，CHIP与严重的COVID-19结果、心血管疾病、血液学特征、恶性肿瘤、吸烟、肥胖、感染和全因死亡率之间存在关系。纵向和孟德尔随机化分析显示，CHIP与实体癌相关，包括非黑色素瘤皮肤癌和肺癌，并且与DNMT3A相关的CHIP与骨髓性白血病的后续发展相关，但与淋巴性白血病无关。此外，与之前最初的50000个UKB外显子的研究结果相反，在全样本中的结果不支持IL-6抑制在降低CHIP携带者心血管疾病风险中的作用。研究结果表明，CHIP代表了一组复杂的异质表型，具有共同和独特的种系遗传原因和不同的临床意义。
4、对200453个个体的全基因组分析为克隆造血的原因和后果提供了新的见解（30+）
背景：克隆造血（CH）是由体细胞驱动突变驱动的血液干细胞及其后代的克隆扩增，影响超过三分之一的人，但对其知之甚少。在
方法：分析来自200453名英国生物银行参与者的遗传数据，以绘制遗传易感性的景观，将欧洲血统人群中与CH相关的种系数量从4个增加到14个。
结果：新位点上的基因涉及DNA损伤修复（PARP1、ATM、CHEK2），造血干细胞迁移/归巢（CD164）和髓系肿瘤发生（SETBP1）。一些关联是CH亚型特异性的，包括TCL1A和CD164的变体，它们与DNMT3A和TET2突变的CH（两种最常见的CH亚型）具有相反的关联，这表明这两个基因座在CH发展中的关键作用。孟德尔随机化分析显示，吸烟和白细胞端粒长度较长是CH的因果危险因素，CH的遗传易感性增加了骨髓增生性肿瘤、非血液系统恶性肿瘤、房颤和血液表观遗传衰老的风险。
5、潜力不确定的克隆造血、DNA甲基化和冠状动脉疾病的风险（16+）
背景：在血液中观察到的与年龄相关的全基因组DNA甲基化（DNAm）模式的变化是有案可查的。不确定电位克隆造血（CHIP）的特点是造血干细胞（HSC）中与年龄相关的白血病基因突变的获得和扩增，与血癌和冠状动脉疾病（CAD）相关。表观遗传调控基因DNMT3A和TET2是两个最常突变的CHIP基因。
方法：使用582名心血管健康研究（CHS）参与者中CHIP的全表观基因组关联研究的结果，并在2655名社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）参与者中进行了复制。
结果：尽管DNMT3A和TET2 CHIP都促进造血干细胞的自我更新，但它们具有与它们的调节作用一致的不同且方向相反的全基因组DNA关联模式。孟德尔随机化分析表明，与这两个主要CHIP基因相关的DNA改变子集可能会增加CAD的风险。
6、年龄相关的Y染色体缺失与性激素结合球蛋白和克隆造血水平有关，由TET2、TP53和CBL突变决定（13+）
背景：外周血白细胞中Y染色体的镶嵌缺失（LOY）是男性最常见的体细胞改变，与多种恶性和非恶性疾病有关。LOY与年龄、吸烟和体质遗传有关。旨在评估LOY、血清生物标志物和克隆造血（CH）之间的关系。
方法与结果：英国生物银行的LOY与性激素结合球蛋白（SHBG）水平密切相关，SHBG是睾酮生物利用度的关键调节因子。孟德尔随机化提示SHBG对LOY有因果影响，但没有证据表明LOY对SHBG有影响。相比之下，由体细胞驱动突变定义的年龄相关性CH与SHBG无关，但在克隆分数高于30%时与LOY相关。LOY病例中TET2、TP53和CBL突变丰富，但JAK2 V617F缺失。因此，研究结果确定了LOY、性激素水平和CH之间的独立关系。
7、出生体重与克隆造血潜能不确定和成年期心血管结局相关（5+）
背景：出生体重高和低与成年后心血管疾病风险增加独立相关。不确定电位克隆造血（CHIP），具有白血病前期体细胞突变的造血细胞的年龄相关克隆扩增，预测独立于传统心血管危险因素的心血管疾病的发生。出生体重是否能预测日后CHIP的发展尚不清楚。
方法和结果：对英国生物银行（UK Biobank）登记的221047名成年人的全外显子组序列和自我报告的出生体重进行分析。其中出生体重低（<2.5kg）22030例（11.5%），高（>4.0kg）29292例（14.7%）。与正常出生体重（5.7%）相比，低出生体重（6.0%，P=0.049）和高出生体重（6.3%，P<0.001）的参与者中CHIP患病率更高。多变量校正logistic回归分析显示，出生体重每增加1公斤，CHIP风险增加3%（优势比1.03[95% CI，1.00-1.06]；P=0.04），这是因为出生体重与DNMT3A CHIP之间存在更强的相关性（优势比为1.04/1kg增加[95% CI，1.01-1.08]；P=0.02）。孟德尔随机化分析支持较长的分娩胎龄与DNMT3A CH之间的因果关系。多变量Cox回归表明，CHIP在出生体重组中与心血管疾病或死亡事件独立且加性相关，CHIP加高或低出生体重组的绝对风险最高。
结论：较高的出生体重与中年发生CHIP的风险增加有关，尤其是DNMT3A CHIP。这些发现确定了CHIP的一个新的危险因素，并为早期生活环境、CHIP、癌症和心血管疾病之间的关系提供了见解。
转自：“朗盟医学”微信公众号
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