J. Am. Chem. Soc. | 通过可逆电子站连接双活性中心的多功能纳米酶诱导协同增强的级联催化用于肿瘤特异性治疗

以下文章来源于纳米酶 Nanozymes ，作者Nanozymes

纳米酶凭借纳米材料的独特性质以及类酶催化活性展现出由活性氧（ROS）介导的肿瘤治疗潜力。然而，肿瘤微环境（TME）具有弱酸性、缺氧、高水平的谷胱甘肽（GSH）和过表达的H2O2等复杂的特性，限制了纳米酶的应用。为了应对复杂的肿瘤微环境，已开发出 TME 响应型的多酶活性纳米酶。例如同时具有类过氧化氢酶（CAT）和类过氧化物酶 （POD）活性的纳米酶，可以将双氧水转化为氧气和羟自由基，然而其治疗效果受限于两种类酶活性对双氧水的竞争性消耗。目前构建具有多酶样活性的纳米酶的方法主要集中在不同功能模拟物的相对简单的组装，通常会导致催化活性相互干扰。因此，迫切需要开发具有协同多酶活性的单一纳米酶，既能缓解肿瘤缺氧，又能避免内源性GSH消耗ROS，实现高效的肿瘤特异性治疗。

近日，北京师范大学那娜教授课题组在《Journal of the American Chemical Society》上发表了题为“Dual Active Centers Linked by a Reversible Electron Station as a Multifunctional Nanozyme to Induce Synergetically Enhanced Cascade Catalysis for Tumor-Specific Therapy”的论文，报道了一种具有类CAT(将H2O2分解为O2)和类氧化物酶（OXD）（将O2转化为O2•–）双酶样活性和GSH降解能力的纳米酶­­——适配体功能化的Pd@MoO3–x纳米绣球花（A-Pd@MoO3–xNH），可以诱导协同增强的级联催化反应，克服复杂的 TME（如缺氧和高内源性 GSH）带来的负面影响，充分富集 O2•–自由基，实现高效、微创的肿瘤选择性治疗。

首先Pd@MoO3–xNH纳米颗粒是通过水热法制备的，随后，通过Pd@MoO3-x与针对癌细胞核苷酸的AS1411适配体的静电自组装，得到了A-Pd@MoO3-xNH。（图2）。高分辨率TEM（HRTEM）以及XRD数据分析可得A-Pd@MoO3-xNH的不规则Pd纳米颗粒同时暴露出具有类CAT活性的Pd（111）和类OXD活性的Pd（100）面，（100）面所包围的Pd立方体和（111）面所包围的Pd八面体共存，表明双活性中心的存在。均证实了A-Pd@MoO3-xNH的成功构建。

此外，Pd K边X射线近边吸收光谱(XANES)验证了Pd NPs和Pd@MoO3-x中Pd0占主导地位，表现出与Pd箔相似的吸收边能量。这也与XPS数据相吻合，进一步验证了由于Pd贵金属的表面等离子体共振（SPR）效应，电子通过氧桥或Mo-Pd键从Mo转移到Pd。值得注意的是，Pd@MoO3–x的扩展X射线吸收精细结构谱（EXAFS）具有1.3和1.8 Å之间的宽峰，这可能是与 PdO标准品和Pd NP的EXAFS相比，Pd-O和Pd-Pd 散射组合的结果。通过 Pd-Pd 部分 的EXAFS 拟合分析，与 Pd NPs相比，Pd@MoO3-x 在 1.5 Å 处的未拟合肩峰（增加的信号）可归因于 Pd-O 键。这些结果表明在 Pd NPs 和二维 MoO3-x 之间形成了氧桥。因此，Pd@MoO3-x 中氧桥和 Mo-Pd 键的形成已得到证实，这将促进接下来的电子转移。

具有类CAT活性的Pd（111）面可以分解H2O2产生O2，而具有类OXD活性的Pd（100）面可以催化O2到O2•–。A-Pd@MoO3-xNH同时将Pd（111）和Pd（100）表面暴露作为双活性中心，通过催化级联反应加速O2•–的形成(图 4）。更重要的是，MoO3–x作为可逆电子站通过O桥键和较少的Mo-Pd键与Pd NPs连接，根据上述实验结果可以协同增强双活性中心的级联催化性能。

体内实验数据表明，经核酸适配体AS1411修改后，A-Pd@MoO3–xNH可以将血液循环半衰期从0.69延长到2.11小时，具有优异的体内血液循环特性。A-Pd@MoO3–xNH表现出优异的抗肿瘤潜力，其中肿瘤被完全抑制并几乎被消除。原因可能是A-Pd@MoO3–xNH可以有效降解TME中过表达的GSH，以避免O2•–的非治疗消耗，表明了Pd NPs与可逆电子站（MoO3–x）之间的协同作用可以克服TME负面影响，富集剧毒的自由基，表现出高效的肿瘤治疗（图 5）。

综上所述，一种类似绣球的纳米酶（A-Pd@MoO3–xNH）具有协同增强的双酶样活性和GSH降解能力，成功克服TME的负面影响，精确介导肿瘤特异性级联催化治疗。

转自：“NANO学术”微信公众号

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