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Nat Commun|美研究学者发现ETS蛋白质结合使DNA更易受紫外线损伤

2023/8/21 18:10:33  阅读:33 发布者:

多数人会涂抹防晒霜或戴帽子来保护自己免受阳光的有害辐射。这些额外的保护层有助于隔离皮肤免受紫外线的伤害,紫外线会损害DNA并引起一些皮肤癌,比如黑色素瘤。尽管研究人员知道黑色素瘤的基因组通常含有紫外线引起的核苷酸交联突变,但目前还不清楚哪些突变真正驱动了癌症发生,哪些只是顺便出现的“乘客”。

华盛顿州立大学的生物学家约翰·威里克研究DNA损伤的形成和修复,他推测在黑色素瘤中一些反复出现的损伤位点可能只是旁观者,科学家之所以检测到它们是因为其高发性,而非其对肿瘤发生的贡献。

威里克的研究团队最近在《自然通讯》杂志上发表论文,他们在碱基对分辨率层面研究了紫外线如何诱导环丁烷嘧啶二聚物(CPD)这种损伤,并发现哪些反复突变是CPD形成的理想目标。研究人员使用一种称为CPD捕获测序的方法绘制CPD损伤位点图。他们从物理上捕获和比较含有CPD的裸露黑色素瘤DNA区域、暴露于紫外线的黑色素瘤细胞以及未曝光的黑色素瘤细胞中的DNA区域。通过这种方法,研究人员发现许多黑色素瘤中的反复突变依赖于涉及E26转化特异性(ETS)转录因子的蛋白-DNA互作位点。这些发现支持此前的证据,即这一转录因子家族可以塑造黑色素瘤的突变格局。

瑞典哥德堡大学的生物学家和生物信息学家埃里克·莱克霍姆·拉尔森没有参与这项研究,但他的团队也使用CPD捕获测序来绘制蛋白-DNA互作和损伤特征。他表示,CPD捕获测序可以揭示蛋白质身份和DNA定位的信息。一旦能够定量每个碱基上的损伤,就可以看到蛋白质的印记及其对损伤形成的影响。可以说,这在化学上记录了蛋白质-DNA接触的图像,DNA本质上就是这种情况下的摄影薄膜。研究人员收集的快照揭示了哪些蛋白质互作影响DNA损伤敏感性。

威里克和拉尔森都发现,ETS蛋白结合的DNA区域更易受紫外线诱导的CPD损伤。威里克猜测这与这些蛋白质如何影响DNA碱基在三维空间中的定位有关。如果DNA吸收光线,它实际上并不频繁地形成损伤。你本质上是将相邻的两个碱基交联在一起,而这些碱基通常不以有利于形成交联的构象或结构存在。然而,ETS的结合在DNA中形成夹角,将碱基拉近,从而更容易形成紫外线诱导的交联。

这些发现解释了黑色素瘤中许多反复突变的普遍性和位置,这可以帮助 研究人员优先考虑今后要关注的突变。威里克说:“这并没有排除其中一些可能是真正的驱动突变的可能性。但我们现在就有较少的理由认为它们会是真正的驱动突变,所以我们可以对它们进行分类,至少暂时如此,然后把重点放在那些通过损伤比较难以解释的突变上。因为它们可能是真正的驱动者。”

转自:PaperRSS”微信公众号

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