中山大学ACS Nano：高分子-抗生素自组装纳米联合递送系统，“相互成就”逆转抗生素耐药性

多药耐药（MDR）细菌感染是全球最大的健康挑战之一, 细菌耐药性的快速发展也使临床抗生素对细菌的抗菌活性严重受损。多粘菌素是治疗临床耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线，但近期有研究报道了可水平传播的多粘菌素抗性基因（mobilized colistin resistance，mcr），并已经呈现出全球范围内广泛传播的趋势。mcr耐药基因主要通过对多粘菌素的靶点-细菌外膜脂质A的修饰降低多粘菌素与细菌外膜的亲和力，从而使多粘菌素失活。因此，如何提高多粘菌素和细菌外膜的亲和作用是恢复多粘菌素抗生素抗菌活性的关键。

最近，中山大学和新加坡科技局联合团队在前期研究基础上（Nature Communications 2018, 9, 917；Advanced Science 2020, 7, 2001374），提出将胍基功能化的阳离子聚碳酸酯高分子（pEt_20）和临床使用的阴离子前药多粘菌素甲磺酸粘菌素（CMS）进行自组装的策略，利用此自组装纳米联合递送体系（CMS-pEt_20 NP）逆转mcr-1耐药菌对多粘菌素的耐药性。

【药物-高分子自组装】

通过阴离子前药多粘菌素甲磺酸钠和阳离子高分子之间的静电相互作用可制备得到粒径均一的联合纳米递送系统。

【“互相成就”的抗菌机制】

研究发现CMS-pEt_20 NP对多粘菌素耐药菌的协同杀菌作用可分为以下三个步骤：（1）CMS-pEt_20 NP 借助pEt_20与细胞膜的强相互作用，使纳米粒粘附到细菌表面，恢复多粘菌素对细菌细胞膜的作用；（2）递送到细胞膜表面的 CMS改变细胞膜的渗透性，破坏膜的完整性；（3）被破环的膜进一步使更多的pEt_20进入细菌细胞质，导致细菌细胞内容物的沉聚和ROS的升高，最终两种抗菌机制协同作用导致多粘菌素耐药菌的死亡。自组装纳米复合物CMS-pEt_20 NP具有“互相成就”的互补菌机制，能够恢复CMS对耐药菌的抗菌作用，同时增强pEt_20的抗菌活性，成功逆转mcr-1阳性菌对多粘菌素的耐药表型。

【优异的体内抗菌疗效】

在由mcr-1阳性菌构建得到的小鼠腹膜炎诱发的败血症模型中，CMS-pEt_20 NP表现出优异的抗菌治疗效果，不仅能有效清除各器官内的感染细菌负荷，还能显著缓解由感染带来的严重炎症症状，而同样剂量的CMS或者pEt_20均无法显著的体内抗菌活性。

此工作近期以“Antibiotic-polymer self-assembled nanocomplex to reverse phenotypic resistance of bacteria towards last-line antibiotic colistin”为题发表于ACS Nano。第一作者为中山大学药学院（深圳）博士研究生赵会敏、中山大学中山医学院博士后钟兰兰博士和新加坡生物加工技术研究所杨川研究员，通讯作者为丁鑫副教授、田国宝教授、杨义燕教授和袁佩妍副教授。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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