唐本忠院士/宁峙彭教授、金召奎教授、张天富教授合作《Adv.Sci.》:发现抑制肿瘤放疗后复发的新策略

恶性肿瘤是造成人类死亡的主要原因。作为肿瘤治疗的“三板斧”之一，放疗在其中起着至关重要的作用。然而，放疗抵抗是临床治疗过程中的常见问题，也是影响放疗疗效的主要原因。肿瘤干细胞（CSC）的存在被广泛认为是放疗抵抗和肿瘤复发的重要影响因素。

2023年8月9日，香港中文大学（深圳）唐本忠院士、广西医科大学宁峙彭教授、广州医科大学金召奎教授及张天富教授共同通讯在Advanced Science（IF=15.1）在线发表题为“Photothermal-Triggered Sulfur Oxide Gas Therapy Augments Type I Photodynamic Therapy for Potentiating Cancer Stem Cell Ablation and Inhibiting Radioresistant Tumor Recurrence”的研究论文，该研究将具有聚集诱导发光（AIE）性质的光敏剂与二氧化硫（SO2）前药苯并噻唑亚硫酸盐（BTS）共同负载到生物相容性水凝胶中，合成了一种近红外光（NIR）诱导的新型纳米治疗剂TBH。利用AIE光敏剂出色的羟基自由基（·OH）生成能力和光热效应，辅以SO2对CSC内高水平的谷胱甘肽（GSH）的消耗能力，形成AIE光疗和气体疗法协同双促·OH生成的治疗方案，为抑制肿瘤放疗后复发提供了新策略。

放疗可通过电离辐射直接引起DNA损伤或通过活性氧（ROS）引起氧化损伤，是临床对抗肿瘤的主要手段之一。然而，放疗抵抗成为影响肿瘤治疗的一大障碍。广泛的研究表明，CSC的存在是造成放疗抵抗的主要因素之一。除了先天的干性所带来的抗辐射能力外，CSC还可以通过调节细胞周期、修复DNA损伤、改变分裂模式等多种途径避免辐射损伤。因此，迫切需要开发一种新的治疗方法以改善CSC导致的放疗抵抗，抑制肿瘤的放疗后复发。

光疗法包括光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），近年来正成为肿瘤治疗的前沿模式。许多光敏剂应需而生，但所带来的疗效远不够理想。例如，肿瘤微环境的乏氧性质限制了PDT的ROS生成，肿瘤细胞的热休克效应也阻碍了PTT的作用。传统的有机材料因平面结构而经常发生猝灭，导致聚集时出现能量转换受阻，进一步限制了ROS的生成和光热转换效率。

具有AIE特性的荧光材料以其易于调整的结构、非凡的ROS生成和聚集状态下的光热转换高效率，成为光疗的理想选择。目前所报道的AIE光敏剂大多是以产生单线态（1O2）为主的II型光敏剂，但由于II型光敏剂产生ROS的过程对氧气的依赖性较高，其ROS产生效率往往受限于肿瘤组织的乏氧情况。相比之下，I型光敏剂被证明具有较好的耐乏氧特性，能够在光动力过程中充分利用肿瘤微环境中有限的氧气。然而，CSC内高水平的GSH能清除ROS，是削弱光疗效果的绊脚石。因此，如何在I型PDT过程中保持ROS的持续产生成为保证放疗疗效的关键问题。

气体疗法是一种协同治疗肿瘤的新方法，氢气和硫化氢等气体分子都被证明可提高肿瘤细胞对PDT和放疗的敏感性。SO2引起的氧化应激可致GSH耗竭，从而使细胞内ROS得到积累，诱导肿瘤细胞凋亡。然而，目前关于SO2气体疗法的研究多集中于皮下肿瘤，关于SO2对抗CSC抑制肿瘤复发的研究鲜有报道。基于对SO2氧化特性的关注，研究团队推测SO2在对抗CSC中起着至关重要的作用。

为了验证这个推测，该研究以AIE光敏剂TDCAc和SO2前药BTS共同负载到可注射的水凝胶中合成TBH。在NIR照射下，TBH升温溶解并释放TDCAc和BTS。TDCAc的阳离子性质促使其积极靶向CSC和非干肿瘤细胞（nCSC）的线粒体，并在连续激光照射下进行I型PDT和PTT。随后，BTS释放SO2，大量消耗细胞内的GSH，进一步促进·OH的产生和积累，诱导CSC和nCSC走向凋亡。TBH的性能表征实验显示了其优异的光热转化能力和ROS生成能力，体外和体内实验表明TBH能准确靶向线粒体，影响能量代谢，造成DNA损伤，从而有效杀伤CSC和nCSC。此外，研究结果还表明了TBH具有较高的生物安全性。气体疗法协同AIE光疗实现了ROS的双促生成，能够有效改善CSC造成的放疗抵抗，抑制放疗后肿瘤复发，具有很大的临床应用潜力。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304042

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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