随着经济发展与社会进步，人类的寿命也越来越长，古人云“人生七十古来稀”，如今，我国的平均寿命都已经超过了70岁。在寿命已经越来越长的当下，人们的追求不仅仅是活得更久，还要活得更好，即所谓的健康寿命。
社会和经济的进步，带来的一个明显改善就是绝大多数人不再忍饥挨饿，甚至要考虑营养过剩的问题。近年来，越来越多的研究表明，减少食物的摄入量，即所谓的热量限制，能够延长包括线虫、果蝇、小鼠在内的多种模式动物的寿命，并且可以改善人类的健康，短期禁食甚至能够帮助癌症患者增强治疗效果。然而，热量限制带来的这些积极作用背后的具体分子机制却并不十分清楚。
2020年11月，衰老领域顶尖科学家、德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所创始所长 Linda Partridge 教授在 Nature Aging 期刊发表了题为：Sestrin is a key regulator of stem cell function and lifespan in response to dietary amino acids 的研究论文。
该研究在模式动物果蝇中鉴定到了一种名为Sestrin的蛋白质，该蛋白可调控热量限制的有益作用，增加果蝇中Sestrin蛋白的含量，就能够延长其寿命，同时保护这些果蝇免受高蛋白饮食对寿命缩短的影响。研究团队还进一步证明，Sestrin蛋白是在果蝇肠道干细胞中发挥作用，从而改善果蝇健康状况。
如今，饮食限制的健康益处早已为人所熟知。目前已经清楚的是，限制某些食物成分，特别是蛋白质及特定的氨基酸，对健康的益处比单纯减少热量摄入更为重要。也就是说，少吃对健康有益，但是少吃某些特定食物更重要。
之前的研究已经证实，在分子水平上，mTOR信号通路对于延长寿命至关重要，mTOR通路能够感知营养水平，从而介导饮食限制的作用。如果进一步确认具体是那个因素影响了对细胞中营养水平的感知，尤其是氨基酸感知，以及该因素如何影响mTOR信号通路，将对揭示饮食限制益处的分子机制大有帮助。
此前，研究团队已经在mTOR信号通路中发现了一个在急性状态（短时饥饿后续营养刺激）下感应氨基酸的蛋白Sestrin，但还没有证据表明Sestrin蛋白在人体中具有氨基酸感应功能。因此，研究团队使用模式动物果蝇进行进一步研究。
研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术，敲除了果蝇Sestrin蛋白中结合氨基酸的基团。使其丧失了结合某些氨基酸（包括亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和甲硫氨酸）的能力。
Sestrin蛋白突变体——SesnR407A
研究团队发现，这种Sestrin蛋白突变的果蝇，mTOR信号通路活性降低，寿命更长。在蛋白质的饮食中，这种Sestrin蛋白突变的果蝇显示出改善的健康状况，能够保护高蛋白饮食对寿命缩短的影响。
特别有趣的是：研究团队发现，增加果蝇干细胞中Sestrin蛋白的含量，那么这些果蝇的寿命将比对照组果蝇延长约10%，此外，仅在肠道干细胞中增加Sestrin蛋白含量也可以防止高蛋白饮食的负面影响。这表明Sestrin蛋白是在果蝇肠道干细胞中发挥作用，从而改善果蝇健康状况，延长寿命。
在肠道干细胞中过表达Sestrin蛋白，显著延长了果蝇寿命
该研究的第一作者陆炯明表示，小鼠实验也已经证实，Sestrin蛋白对于运动对健康的益处是必不可少的。因此，很期待验证Sestrin蛋白在人类中是否发挥类似于在果蝇中的延长寿命作用。鉴于这些研究结果，增加Sestrin蛋白活性的药物可能在将来成为减缓衰老的新方法。
该研究的通讯作者 Linda Partridge 表示，这些研究结果表明，Sestrin蛋白是一种新型的潜在抗衰老因子。
总的来说，该研究表明，热量限制（少吃）通过Sestrin蛋白介导，降低了肠道干细胞活性，维持肠道稳态，抑制mTOR信号通路，实现寿命延长。因此，Sestrin蛋白是饮食、干细胞功能与寿命之间的连接桥梁。
2019年10月，Linda Partridge 团队在 Nature Metabolism 期刊发表了一项题为：A nutritional memory effect counteracts the benefits of dietary restriction in old mice 的研究论文。
该研究表明，小鼠在年轻时期就开始减少食物摄入并维持，寿命更长，也更健康。早期限制饮食的小鼠，在老龄时改成随意饮食后，死亡率会迅速增加，这表明年轻时就养成少吃的习惯，并长期坚持，才会对健康和寿命有益。
总的来说，Linda Partridge 团队的这两项研究，都在提醒我们——适当少吃，更健康长寿，而且，要想通过限制饮食达到健康长寿的目的，一是要尽早控制饮食，二是要持之以恒。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-020-00001-7
https://www.nature.com/articles/s42255-019-0121-0
转自：“生物世界”微信公众号
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