Cell子刊 | 天津医科大学陶振等合作发现克服放疗抵抗的新策略

尽管放疗(RT)在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)方面取得了巨大的成功，但即使与免疫检查点阻滞剂(ICBs)联合使用，仍然会发生局部复发，并且很少看到体外效应。

2023年8月10日，天津医科大学陶振及华中科技大学谌科共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“CD39 inhibition and VISTA blockade may overcome radiotherapy resistance by targeting exhausted CD8+T cells and immunosuppressive myeloid cells”的研究论文，该研究表明CD39抑制和VISTA阻断可通过靶向耗尽的CD8+ T细胞和免疫抑制性骨髓细胞来克服放疗抵抗。

非小细胞肺癌(NSCLC)仍然是癌症相关死亡的主要原因，尽管在手术、放疗和靶向治疗方面取得了相当大的进展。免疫检查点阻滞剂(ICBs)已经极大地改变了癌症治疗模式，但只有少数特定癌症患者可以获得持久的临床益处。尽管临床试验已经证明ICBs如PD-1/PD-L1抗体对NSCLC有很好的治疗效果，但未选择的患者的应答率仍约为20%。与免疫炎症(“热”)肿瘤相比，免疫沙漠(“冷”)肿瘤通过多种机制表现出对ICBs的内在抗性，例如低突变负荷和罕见的浸润性免疫效应细胞。因此，需要进一步探索潜在和有效的组合策略，以提高响应率。

临床前和临床试验表明，放射治疗在提高免疫治疗的疗效方面具有巨大的潜力。因此，放射治疗和免疫治疗的结合在过去几年中引起了很大的兴趣，许多临床试验正在进行中。然而，尽管反应率很高，但仍有相当一部分NSCLC患者对放疗加ICB治疗表现出难治性或获得性抵抗。

了解驱动内在或获得性抵抗的免疫机制对优化现有的联合治疗至关重要。此外，先前的研究表明，放射治疗可能具有免疫刺激作用(如原位接种和T细胞募集)和免疫抑制作用(如缺氧和调节性T细胞的扩增)。遗憾的是，由于肿瘤微环境（TME）的异质性和复杂性，放疗后全面动态的免疫微环境变化尚未得到充分表征。

该研究使用单细胞转录组和T细胞受体测序来表征治疗抵抗小鼠肿瘤模型中肿瘤浸润免疫细胞在RT后的动态变化。在早期阶段，先天免疫系统和适应性免疫系统被激活。然而，在晚期，肿瘤免疫微环境(TIME)转变为免疫抑制特性。作者的研究表明，抑制CD39联合RT可优先降低CD8+ T细胞衰竭的比例。此外，作者发现T 细胞活化 V 域免疫球蛋白抑制因子 (VISTA) 和RT联合使用可协同减少免疫抑制性骨髓细胞。临床上，VISTA高表达与NSCLC患者预后不良相关。总之，该研究从免疫角度深入了解了RT的获得性抵抗，并提出了合理的联合策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101151

转自：“iNature”微信公众号

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