JHO | 华中科技大学吴孔明/褚倩/梅齐发现Y332D联合PD-1阻断剂通过改善免疫微环境发挥了更好的抗肿瘤作用

近年来，针对程序性细胞死亡1 (PD-1)及其配体(PD-L1)的治疗性抗体在多种肿瘤中发挥了强大的抗癌作用。然而，仅阻断PD-1/PD-L1轴并不足以恢复正常的免疫反应。其他抗肿瘤免疫负调节因子如TGF-β、VEGFA等也参与肿瘤细胞的免疫逃逸，诱导免疫治疗抵抗。

2023年8月12日，华中科技大学吴孔明、褚倩及梅齐共同通讯在Journal of Hematology & Oncology（IF=29）在线发表题为“Synergistic efficacy of simultaneous anti-TGF-β/VEGF bispecific antibody and PD-1 blockade in cancer therapy”的研究论文，该研究基于Nano-YBODY™技术平台开发了一种新型抗TGF-β/VEGF双特异性抗体Y332D。Y332D对TGF-β和VEGFA具有特异性的结合亲和力。Y332D几乎完全抵消了TGF-β和VEGFA的体外生物学功能，包括免疫抑制、激活TGF-β信号、上皮-间质转化(EMT)、激活VEGF/VEGFR信号、HUVEC增殖和成管。

体内实验数据表明，Y332D比抗TGF-β和抗VEGF单药更有效地抑制肿瘤生长和转移。在联合治疗中，Y332D + PD-1阻断表现出最有效和持久的抗癌效果。在机制上，Y332D加PD-1阻断上调肿瘤浸润淋巴细胞的密度和功能，并重新激活抗肿瘤免疫。综上，Y332D可同时阻断TGF-β和VEGF信号。与单药治疗相比，Y332D联合PD-1阻断剂通过改善免疫微环境发挥了更好的抗肿瘤作用。

程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)已被确定为参与肿瘤免疫逃逸的关键途径。PD-1与其配体PD-L1的结合抑制了T细胞受体(TCR)和CD28下游信号分子的磷酸化，导致T细胞衰竭。阻断PD-1/PD-L1可恢复T细胞活性，增强免疫应答。因此，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法在抗癌治疗方面取得了重大突破。然而，只有少数个体可以从PD-1/PD-L1抗体中获益，单独阻断PD-1/PD-L1信号传导不足以使复杂的免疫微环境正常化。抗肿瘤免疫应答涉及肿瘤免疫周期中的几个步骤，包括肿瘤抗原的释放、抗原提呈、T细胞的启动和激活、T细胞转运和浸润到肿瘤部位，以及T细胞对肿瘤细胞的识别和根除。除PD-1/PD-L1外，TGF-β、VEGF等多种负性因子也可调节抗肿瘤免疫。

肿瘤细胞代谢活跃，血供不足，导致肿瘤微环境缺氧，进而导致VEGFA等促血管生成因子水平升高。VEGF刺激内皮细胞增殖，促进血管生成。然而，高VEGF浓度会阻碍肿瘤血管成熟。未成熟和高渗透性动脉引起的组织间液压力升高阻碍了免疫细胞向肿瘤部位的运输和浸润。此外，有报道称VEGF具有免疫抑制特性。VEGF上调可促进T细胞耗竭，抑制树突状细胞(DC)成熟，促进Treg、髓源性抑制细胞(MDSC)和促肿瘤M2肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集。免疫抑制细胞和分泌的细胞因子是介导肿瘤进展和免疫耐药的重要因素。然而，抗血管生成治疗的临床效益仍然有限。在大量的基础和临床研究中，抗血管靶向药物与PD-1/PD-L1抗体联合应用在多种类型的癌症中显示出显著的协同抗肿瘤作用。

Y332D加PD-1阻断的协同抗肿瘤免疫效果示意图（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

TGF-β是由肿瘤细胞、免疫细胞和间充质细胞产生的多功能细胞因子。TGF-β促进肿瘤细胞远处转移和对治疗产生抵抗，与晚期肿瘤预后不良相关。高水平的TGF-β通过损害T和NK细胞功能、抑制DC抗原呈递和诱导Treg分化来调节肿瘤微环境内多种免疫细胞的活性。肿瘤微环境中的TGF-β还通过促进肿瘤周围胶原蛋白的产生，调节癌相关成纤维细胞(CAF)的活性，阻碍淋巴细胞浸润。TGF-β途径拮抗剂作为一种非常有前景、安全有效的抗癌药物迅速崛起，其安全性和有效性已在试验中得到评价。此外，在PD-1/PD-L1抗体耐药患者的肿瘤组织中，TGFB1基因的表达更高。TGF-β阻断可提高PD-1/PD-L1抗体的治疗效果，减轻免疫治疗耐药。

尽管PD-1/PD-L1抗体与抗血管或抗TGF-β靶向药物联合使用在临床研究中大大提高了治疗效率，但仍有部分患者对治疗无反应。据报道，CAF可提高缺氧肿瘤微环境中VEGF、TGF-β和PD-L1的表达。这种表达模式提示VEGF、TGF-β和PD-L1三联阻断可能比VEGF联合PD-1或TGF-β联合PD-1双阻断更有效地调节免疫微环境。

该研究开发了Y332D，这是第一个同时阻断TGF-β和VEGF信号的新型双特异性抗体。在小鼠肿瘤模型中，Y332D比单独抗TGF-β或抗VEGF治疗显示出更好的抗肿瘤效果。此外，作者还开发了一种新的Y332D与抗PD-1抗体联合治疗，刺激抗肿瘤免疫，抗癌效果优于抗PD-1+抗VEGF或抗PD-1+抗TGF-β。进一步研究发现，Y332D促进了非炎性肿瘤向免疫炎性肿瘤的转化，增强了抗PD-1抗体的反应性。这些发现表明，这种联合治疗策略具有广泛的抗癌谱，并可能克服抗PD-1治疗的耐药性。

原文链接：

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-023-01487-5

转自：“iNature”微信公众号

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