CMI | 厦门大学刘文贤团队发现糖原合成酶激酶3控制T细胞耗竭的潜在机理

CD8+ T细胞介导的细胞免疫在细菌和病毒清除和癌症中起着不可或缺的作用。大量研究表明，糖原合成酶激酶3 (GSK3)控制免疫细胞的功能和发育，但GSK3是否影响CD8+ T细胞尚不清楚。

2023年8月9日，厦门大学刘文贤及Fu Yubing共同通讯在Cellular & Molecular Immunology（IF=24）在线发表题为“Glycogen synthase kinase 3 controls T-cell exhaustion by regulating NFAT activation”的研究论文，该研究表明糖原合成酶激酶3通过调节NFAT激活来控制T细胞耗竭。该研究证明在激活的CD8+ T细胞(DKO)中缺失Gsk3α和Gsk3β的小鼠在急性和慢性病毒感染中表现出CTL分化和效应功能下降。此外，DKO小鼠由于肿瘤浸润的CD8+ T细胞中抑制受体表达上调和T细胞耗竭增强而无法控制肿瘤生长。

引人注目的是，抗PD-1免疫疗法显著恢复了DKO小鼠的肿瘤排斥反应。在机制上，GSK3通过抑制TCR诱导的NFAT核输入来调节T细胞耗竭，从而反过来抑制NFAT介导的耗竭相关基因表达，包括TOX/TOX2和PD-1。因此，该研究揭示了GSK3在抗肿瘤免疫应答中调控CTL分化和T细胞耗竭的分子机制。

CD8+ T细胞是消除病毒感染细胞和抗肿瘤免疫所必需的。抗原特异性初始CD8+ T细胞在急性感染期间激活、增殖并分化为效应CD8+ T细胞和长寿命记忆CD8+ T细胞。大多数效应CD8+ T细胞在感染收缩期被病原体清除后死亡。然而，暴露于持续抗原刺激下的抗原特异性CD8+细胞毒性淋巴细胞(CTLs)会耗尽，这是一种以效应功能丧失和抑制受体(包括PD-1、LAG3、TIM3和TIGIT)表达上调为特征的细胞状态。在慢性病毒感染和癌症的情况下，处于这种状态的细胞往往不能分化为记忆性CD8+ T细胞。免疫检查点阻断(ICB)，如抗PD-1免疫疗法，可以恢复T细胞功能，在过去十年中已成为治疗多种癌症类型的有效策略。尽管ICB治疗具有显著的临床反应，但由于对ICB治疗的短暂或不良反应，只有少数癌症患者从ICB治疗中受益。因此，了解ICB治疗无反应性的机制仍然是合理设计免疫调节策略的主要挑战。

持续的抗原刺激导致T细胞耗竭，这与慢性感染和癌症期间功能障碍的严重程度有关。几种转录因子，NFAT, TOX, c-Myb, BATF和IRF4，已被证明可以控制抑制性受体表达和T细胞耗竭。NFAT与Fos-Jun (AP-1)相互作用，形成协同的NFAT：AP-1复合物，对T细胞中细胞因子基因和其他激活相关基因的诱导至关重要。然而，NFAT也是T细胞耗竭和功能障碍的重要调节因子，编码负调节因子和抑制受体的基因中的NFAT1结合位点增加了功能障碍和耗竭T细胞的染色质可及性。此外，TCR诱导IRF4、BATF和NFAT表达，IRF4和BATF随后与NFAT协同上调抑制受体的表达，抑制慢性病毒感染过程中记忆T细胞的发育。

重要的是，TOX在肿瘤和慢性病毒感染的耗尽CD8+ T细胞中高表达，并且TOX的表达是由TCR介导的钙信号和NFAT激活诱导的。TOX是诱导枯竭T细胞主要特征的必要和充分条件，包括抑制性受体的表达、效应T细胞功能的下降以及枯竭相关转录因子的表达。总的来说，慢性TCR刺激的NFAT激活导致NFAT介导的IRF4、BATF和TOX的表达，这些转录因子反过来形成转录回路来驱动T细胞耗竭程序。

GSK3通过抑制NFAT-TOX轴的激活来调节T细胞耗竭（图源自Cellular & Molecular Immunology ）

糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有α和β亚型，最初被描述为参与糖原代谢的关键酶，并被发现磷酸化近50种底物，这些底物可以强烈影响细胞分化、增殖、存活和转化。GSK3是高度同源的，具有相似的底物特异性，并且已被确定为免疫系统许多成分的调节因子，这表明它可能是炎症和自身免疫性疾病的合理治疗靶点。有趣的是，GSK3β已被鉴定为一种NFAT激酶，可磷酸化NFAT N端保守的丝氨酸残基，从而抑制NFAT的核输入。

组成活性的GSK3β (GSK-3β S9A)的表达减少了P14 T细胞(LCMV-gp33-41和H-2Db的TCR特异性)的增殖和gp33-41肽脉冲巨噬细胞刺激的IL-2产生，这是NFAT持续核排斥的结果。先前的一份报告表明，GSK3通过抑制CTL中的T-bet表达来恢复PD-1的表达，并且在慢性病毒感染期间，全身给药GSK3抑制剂可促进CTL功能和病毒清除。然而，全身给药GSK3抑制剂也会影响其他T细胞亚群和免疫细胞，以及其他组织。因此，GSK3在慢性病毒感染和癌症背景下在CD8+ T细胞中的生理功能尚不明确，需要进一步探索和阐明。

该研究提供了小鼠遗传学证据，证明激活的CD8+ T细胞中Gsk3α和Gsk3β的缺失导致急性和慢性病毒感染期间效应CD8+ T细胞的分化减少，并且由于T细胞耗竭和抑制受体的表达增加而损害了CTLs的抗肿瘤功能。最终，该研究表明，GSK3抑制TCR介导的CD8+ T细胞中NFAT的核输入，从而通过调节NFAT-TOX轴来启动T细胞耗竭程序。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41423-023-01075-0

转自：“iNature”微信公众号

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