西安交通大学李静团队：硫代酰胺的高效合成

硫磺作为石油精炼、天然气处理、油砂提取和冶金业中气体回收过程的副产品，年产量已经超过了八千万吨。然而硫磺主要用于制造浓硫酸，其应用领域却相对有限，因此市场上的硫磺供应远远超过了实际需求。其次，由于单质硫易燃并容易与空气中的氧气发生氧化反应，储存过程中会带来严重的安全问题。因此，寻找一种经济而高效的单质硫转化策略已成为学术和工业界所面临的重大挑战。但是，单质硫在常见有机溶剂中的溶解性极低，且易引发金属催化剂的毒化，其转化过程常需在高温环境下进行。因此，开发一种条件温和、环保，且适应大规模生产的单质硫的化学转化方法依然面临着巨大的挑战。

基于此，西安交通大学化学学院李静教授课题组基于对硫代酰胺和硫代多肽的研究兴趣，开发了一种全新策略：通过单质硫活化硝基烷烃，原位生成硫代酰化试剂，从而直接实现了硫代酰胺的高效合成，并进一步应用于硫代多肽的无消旋化合成（图1）。这种新颖的"一锅法"合成硫代酰胺的方法，有效解决了传统硫代多肽使用劳森型试剂时遇到的选择性问题，同时规避了当前合成活性硫酰基前体过程中步骤繁琐、复杂的问题。能够将廉价、无毒、无臭的单质硫，转化为含硫功能分子，不仅为解决硫磺利用问题提供了有效途径，也为含硫功能分子的研发开启了新的可能。

该反应对于各种官能团，如脂肪族、芳香族、醇、烯烃卤素、酮和缩醛单元的底物，都展现出了出色的兼容性。更进一步，该方法适用于在药物分子和生物活性分子的后期阶段进行官能团化，用于制备硫代酰胺类药物及其类似物。与此同时，该方法在硫代多肽合成方面也表现出优异的普适性，α-手性硝基烷烃(R)-7与一系列α-氨基酸酯的偶联(图2)。该反应过程没有发生硫代多肽的异构化；对侧链未保护的丝氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸以及脯氨酸均可以有效的偶联。此外，L-缬氨酸、L-亮氨酸、和非天然氨基酸L-环己基氨酸可以与L-酪氨酸叔丁酯偶联(图2a)。此外，α-手性硝基烷烃与二肽、三肽和四肽也可以顺利的偶联(图2b)。为了进一步展示该方法的合成潜力，实现了天然抗生素closthioamide 的全合成(图2c)。

作者系统性机理研究表明，廉价易得的硝基烷烃在单质硫作用下，通过原位生成硫代酰化试剂，进一步被胺类亲核试剂捕捉，成功实现了硫代酰胺和硫代多肽的合成。该方法操作简单、官能团兼容性强和底物范围广等优点。相关成果发表于Nature Communications。工作受到国家自然科学基金、陕西省基金的支持和中组部青年人才项目资助。论文第一作者为西安交通大学化学学院博士研究生王晓南，通讯作者为西安交通大学李静教授（论文唯一通讯作者）。

来源：化学谷

转自：“小木虫”微信公众号

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