Molecular Cell：SYK和ZAP70的发育分区可预防自身免疫和癌症
2023/8/14 10:44:43 阅读：45 发布者：
原文题目：Developmental partitioning of SYK and ZAP70 prevents autoimmunity and cancer
通讯作者：Markus Müschen
隶属单位：耶鲁大学医学院耶鲁癌症中心分子和细胞肿瘤学中心
DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.043
B细胞受到中央公差检查点的约束，并严格选择中等水平的B细胞受体（BCR）信号强度。根据 B 细胞选择的金发姑娘原理，低于最小阈值的衰减（例如，非功能性 BCR）和超过最大阈值的过度（例如，来自自身反应性 BCR 或致癌信号分子）都会触发阴性选择以消除缺陷或致病性 B 细胞。
SYK是最近端的酪氨酸激酶，它启动BCR信号传导以激活两个不同的下游信号通路，即Ca2+通过 BLNK、BTK 和 PLCγ2和通过CD3和PIK19AP3磷酸化。T细胞表达结构相似的酪氨酸激酶，CD3ζ链相关蛋白70 kDa（ZAP70），其在启动T细胞受体（TCR）的近端信号传导中与SYK类似。与SYK相比，ZAP70具有固有的弱酪氨酸激酶活性。支持SYK和ZAP70在B细胞和T细胞个体发生中的不同作用，Zap70−/−小鼠显示T细胞发育停滞，而Syk的缺失会导致B细胞发育严重受阻。这些发现表明，SYK和ZAP70可能分别在功能上适应B细胞和T细胞发育的谱系特异性环境。
许多观察表明，在淋巴恶性肿瘤中，SYK到B细胞和ZAP70到T细胞的分离不太严格。例如，在侵袭性外周T细胞淋巴瘤。相反，ZAP70在约一半的慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）患者中表达，并且在其他B细胞恶性肿瘤。在CLL中，ZAP70患者的临床结局较差，并表达未突变的Ig V+H区域基因，通常表达自身反应性 BCR，但对这种激酶如何促进B-CLL中的致癌BCR信号传导以及为什么B细胞会获得额外激酶的表达知之甚少。在这项研究中，我们证明了ZAP70的表达广泛发生在多个B细胞恶性肿瘤中。在这些疾病中，ZAP70 将致癌 BCR 信号从 Ca 转移2+-NFAT信号传导到PI3K激活，因此由于慢性BCR刺激，逃脱了B细胞无能和负选择。我们建议SYK-ZAP70共表达颠覆了阴性选择机制（例如，B细胞无能），该机制通常会消除自身反应性和癌前B细胞，从而使自身反应性BCR的持续信号传导或BCR信号通路的致癌激活成为可能。
图 1：ZAP70在广泛的B细胞恶性肿瘤中异常表达
B细胞受到中央公差检查点的约束，并严格选择中等水平的B细胞受体（BCR）信号强度。根据 B 细胞选择的金发姑娘原理，低于最小阈值的衰减（例如，非功能性 BCR）和超过最大阈值的过度（例如，来自自身反应性 BCR 或致癌信号分子）都会触发阴性选择以消除缺陷或致病性 B 细胞。
图2：SYK和ZAP70的相互作用组分析定义了激酶特异性整合到B细胞网络中
SYK是最近端的酪氨酸激酶，它启动BCR信号传导以激活两个不同的下游信号通路，即Ca。2+通过 BLNK、BTK 和 PLCγ2和通过CD3和PIK19AP3磷酸化。T细胞表达结构相似的酪氨酸激酶，CD3ζ链相关蛋白70 kDa（ZAP70），其在启动T细胞受体（TCR）的近端信号传导中与SYK类似。与SYK相比，ZAP70具有固有的弱酪氨酸激酶活性。支持SYK和ZAP70在B细胞和T细胞个体发生中的不同作用，Zap70−/−小鼠显示T细胞发育停滞，而Syk的缺失会导致B细胞发育严重受阻。这些发现表明，SYK和ZAP70可能分别在功能上适应B细胞和T细胞发育的谱系特异性环境。
图7：Zap70防止B细胞无能，使B-ALL和B-CLL在体内进展
许多观察表明，在淋巴恶性肿瘤中，SYK到B细胞和ZAP70到T细胞的分离不太严格。例如，在侵袭性外周T细胞淋巴瘤。相反，ZAP70在约一半的慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）患者中表达，并且在其他B细胞恶性肿瘤。在CLL中，ZAP70患者的临床结局较差，并表达未突变的Ig V+H区域基因，通常表达自身反应性 BCR。ZAP70在B-CLL细胞，但对这种激酶如何促进B-CLL中的致癌BCR信号传导以及为什么B细胞会获得额外激酶的表达知之甚少。在这项研究中，我们证明了ZAP70的表达广泛发生在多个B细胞恶性肿瘤中。在这些疾病中，ZAP70 将致癌 BCR 信号从 Ca 转移2+-NFAT信号传导到PI3K激活，因此由于慢性BCR刺激，逃脱了B细胞无能和负选择。我们建议SYK-ZAP70共表达颠覆了阴性选择机制（例如，B细胞无能），该机制通常会消除自身反应性和癌前B细胞，从而使自身反应性BCR的持续信号传导或BCR信号通路的致癌激活成为可能。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.043
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