肺动脉高压（PH）是一种多因素病症，具有类似的血液动力学临床表现和最终导致右心衰竭的结果。虽然其原因各不相同，但所有分类都存在线粒体功能失调的相似联系。线粒体作为细胞的能量中心，在维持正常细胞内稳态方面发挥着重要作用，包括肺血管细胞。因此，任何对线粒体正常功能的干扰都可能导致重大的病理后果。Warburg效应已被确定为PH病症的主要发现，但其他与线粒体相关的代谢和氧化应激因素也已被报道，对PH病理生理学中常见的肺血管重塑的进展起到重要贡献。在本综述中，我们将讨论线粒体在维持正常血管结构中的作用，以及在肺血管重塑过程中如何发生变化，以及可用的治疗选择，以治疗其功能障碍。
引言
作为一个有着不同病因起源的疾病，肺动脉高压（PH）的许多病组之间除了众所周知的血液动力学标准外，很少有共同之处。在PH发生的分子变化中，几乎唯一的共同特征是线粒体功能失调，以及随之而来的氧化应激，在其中发挥了重要作用。事实上，各种形式的PH中常见的血管重塑与正常线粒体功能的错误有关，并且多年来已经开发了应对这一问题的方法。在这里，我们将从涉及的细胞和改变的过程的角度，审视线粒体在PH发病机制中的作用。我们将提供临床环境中线粒体功能失调的证据。我们还将进一步讨论已经开发的应对功能失调和由于线粒体功能失调而导致的氧化应激增加的方法，以期在这个特定主题上激发更多的未来创新。
肺血管重塑及线粒体的作用
线粒体与血管稳态
尽管PH病因可能各异，但共同的主题是肺血管发生分子变化，驱动着临床上可以发现的结构和血液动力学变化。肺血管重塑，正如今天广泛所知，现在已成为研究人员研究和临床医生治疗的重要过程，因为PH的许多临床后果可以与这个特定过程相关联。肺血管组分的改变，包括内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）和相邻的间充质细胞和免疫细胞，可能导致血管狭窄和增厚，这是PH的病理标志，并且，如将要讨论的，线粒体功能失调在这些病理发生中起着重要作用。
正如前面提到的，当我们谈论血管重塑时，它不仅涉及发生的结构性变化，还包括其背后的分子机制。在过去几十年中揭示的许多机制性见解中，线粒体在推动血管重塑进展中的作用得到了认真研究并被确认为重要。线粒体传统上被称为细胞的“动力之源”，在生产ATP的同时也控制着细胞的凋亡过程。与其在其他细胞中的作用类似，线粒体通过感知细胞是否缺乏其能源来源（如葡萄糖、脂肪或氧气）并根据情况调整其反应来控制细胞的稳态。这种调整是通过启动凋亡来实现的，以维持体内特定多细胞组分的整体稳态，因为线粒体驱动的凋亡是维持高效能源使用的机制。
此外，线粒体是代谢传感器，因此在生命（ATP产生）和死亡（凋亡）过程中起着重要作用。如果增殖细胞的燃料需求超过燃料供应（如葡萄糖、脂质、氧气），则可能启动凋亡过程，以保留燃料，或者防止来自功能失调细胞的氧化应激所损伤的DNA传递给子细胞。线粒体依赖性凋亡维持多细胞有机体的代谢燃料效率和稳态，其抑制可能为增殖细胞提供生存优势。线粒体另一个重要作用与能源来源匮乏有关，即线粒体具有根据其能源来源的可用性“切换”能源产生的能力。这种代谢切换从常规的依赖氧的有氧途径转变为独立于氧的无氧途径，通过糖酵解实现。糖酵解途径将细胞中的葡萄糖转化为丙酮酸，与常规的有氧途径相比，这个过程产生的ATP数量较少。另一方面，ATP的常规有氧途径在最初的糖酵解途径之后继续进行，其中产生的丙酮酸被脱羧成乙酰辅酶A并进入Krebs循环。Krebs循环产生的NADH和FADH2的电子沿着电子传递链下降，最终还原氧，引起氢离子和能量的分泌，这些能量通过ATP合酶用于产生更多的ATP。除了ATP的产生，线粒体还负责许多其他代谢功能，包括戊糖磷酸途径、谷氨酰溶解、脂肪酸合成和氧化以及铁代谢。
此外，线粒体还有几种机制可以适应细胞的需求和条件而存活下来。这些包括线粒体生物发生、分裂、融合和线粒体自噬。首先，在线粒体生物发生过程中，细胞增加线粒体的数量，线粒体DNA（mtDNA）的合成就会发生。这个过程是由PGC-1α（过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α）和TFAM（线粒体转录因子A）基因介导的，当PGC-1α在外部诱导剂的激活下，会刺激NRF（核呼吸因子）并随后增加TFAM的表达。TFAM是将转录和复制mtDNA的基因，从而使细胞根据其需求增加线粒体的数量。Sirtuin 1（SIRT1）是另一个能够通过去乙酰化和激活PGC-1α来改变生物发生过程的基因，而一氧化氮（NO）也被报道可以促进生物发生。值得注意的是，SMCs已被特别注意为一个在调节增殖能力方面具有重要作用的细胞类型，在与生物发生相关的基因变化中尤为突出。与生物发生相反，线粒体自噬是一种在线粒体被认为不可修复损坏时进行的选择性自噬过程。当检测到这一点时，线粒体的外膜蛋白将被泛素化，并激活线粒体自噬。这个过程由几种蛋白质介导，如Parkin、PINK1（PTEN诱导激酶1）和TIM23（内线粒体膜转运酶23）。
为了进一步增加线粒体质量控制功能，线粒体还能够根据细胞内的环境需求持续进行分裂（称为线粒体分裂）或融合（线粒体融合）。虽然线粒体融合旨在通过转移基因产物来优化线粒体的工作，但线粒体分裂旨在保持其适当数量和分布。线粒体分裂依赖于几种蛋白质，如DRP1（动力蛋白相关蛋白1）、FIS1（线粒体分裂1）和MFF（线粒体分裂因子），其中DRP1在其调节过程中有着重要的作用。另一方面，线粒体融合由Mitofusin1和2（MFN1和MFN2）以及OPA1（视神经萎缩1）调节，其中MFNs调节内膜融合，OPA1调节外膜融合。
在肺血管的背景下，血管的不同层次具有不同百分比的线粒体含量，因此细胞之间在有氧和无氧呼吸的使用上存在差异。例如，由于内皮细胞与平滑肌细胞相比包含较少的线粒体，它们相对更依赖糖酵解。此外，不同的血管床也在其能源来源上有所不同。微血管内皮细胞更依赖糖酵解，而较大的肺动脉内皮细胞可以依赖有氧呼吸作为能源来源。这对于肺血管作为氧气传感器至关重要，而前述的切换到糖酵解的能力也对介导肺组织缺氧时的血管收缩反应很重要。在肺平滑肌细胞中，有氧呼吸占据了其能源的主要部分，因此在分析线粒体在PH环境中的功能和功能失调时，它们是通常更受关注的细胞类型。此外，对于肺血管的维持也受到其他类型的细胞的线粒体工作的影响，如单核免疫细胞或外膜成纤维细胞。
最后，线粒体也是反应性氧物质（ROS）的主要来源，以至于它们实质上可以调节细胞的氧化还原状态。据估计，细胞中产生的90％ ROS 源于线粒体。在有氧呼吸的过程中，氧化磷酸化将产生泄漏的电子，这些电子最初在复合物 I 和复合物 III 处，然后与分子氧发生反应，生成过氧化物阴离子（O2−），这些过氧化物阴离子会排出到线粒体的基质和内膜空间中。基质中的超氧化物可以通过超氧化物酶（SOD）2转化为过氧化氢，并且可以进一步还原为水（H2O），而内膜空间中的超氧化物则会通过SOD1转化为过氧化氢。如后面将讨论的那样，过氧化氢是一种强效的 ROS，据报道它作为信号分子非常重要。线粒体内ROS的产生受到其他几个过程的严密调控，除了SODs外，还包括多种酶（如过氧化氢酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的ROS清除，ETC过程的改变，或者内线粒体膜的电气和化学障碍梯度。这种ROS的产生还可能成为诱导线粒体驱动的凋亡的触发因子，因为线粒体ROS（mROS）可以到达等离子膜中的Kv通道，该通道对氧化还原敏感，调节控制其进入细胞的电压门控的Ca2+通道，并对细胞增殖和凋亡产生重要影响。正如后面将解释的那样，这在PH中的血管重塑背景下是重要的，因为这两个过程都是血管重塑的关键部分，并且不平衡的mROS产生可能促进血管重塑。
线粒体驱动的肺血管重塑变化
线粒体在维持正常细胞功能方面的重要性不可低估；其功能失调可能导致细胞产生潜在的有害后果。总体而言，功能失调可能源于正常线粒体中许多过程的改变，如异常的电子传递链（ETC）蛋白表达，凋亡过程的改变，异常的线粒体动态以及过多的ROS产生。在PH中，尽管在表面上，结构变化是导致肺动脉压力增加的直接原因，但在可见的病理变化下发生了复杂而相互关联的机制。线粒体是细胞稳态中最重要的细胞器之一，因此线粒体功能失调与参与肺血管重塑的许多机制有关。首先，我们已经简要讨论了有氧和无氧途径之间的代谢转换在特定条件下会发生，比如在低氧浓度时。在PH条件下，这种代谢转换不仅仅发生在低氧浓度下，还发生在正常氧浓度下。这种现象被称为Warburg效应或有氧酵解，最初是在癌细胞中观察到的，但在特发性肺动脉高压（IPAH）患者的肺动脉内皮细胞（PAEC）和肺动脉平滑肌细胞（PASMC）中也被发现，从而揭示了PH和癌症之间的相似之处。在各种PH动物模型中也可以发现类似现象，比如在MCT诱导的PH、慢性缺氧诱导的PH、Sugen-缺氧大鼠中。
持续的有氧酵解在PH中被认为是继续生长和产生新细胞的必要条件，这在癌症中也是如此，在PH条件下，血管重塑的特点是血管细胞的高增殖、抗凋亡表型。值得注意的是，肺血管平滑肌细胞被发现是导致这种线粒体驱动的PH表型的主要部位。在增殖和抗凋亡表型中涉及的一些基因包括survivin、NFAT（激活T细胞的核因子）和缺氧诱导因子（HIFs）。此外，在重塑的肺血管平滑肌细胞中还观察到Kv通道的下调。有氧呼吸的ETC过程中的功能失调也被报道可以在PASMC中诱导糖酵解切换。例如，一项研究强调了通过抗霉素A处理抑制线粒体呼吸复合物III可以导致慢性肺血管收缩，导致包括SMCs和ECs在内的血管细胞中乳酸和核糖的大量产生，并导致小鼠肺动脉高压。发展PH的褐色大头大鼠同样显示出线粒体异常，复合物I和III组分表达减少。正如在本节中将进一步强调的那样，PASMC是线粒体功能障碍的主要部位，任何对正常线粒体功能的不平衡或缺陷都可能不利影响其表型，并随后影响血管重塑。
另一方面，内皮细胞已被越来越多地证实是另一个重要的线粒体功能障碍部位。正如前面提到的，与SMCs相比，ECs的线粒体数量相对较少，甚至在线粒体功能障碍时其代谢作用被认为是可以忽略的，因为它们主要依赖无氧酵解。然而，最近的报告表明，与在代谢重编程后产生最小影响的假设相反，PAECs发生了重大变化，影响了它们的转录和功能表型。例如，各种PH动物模型表明，与PASMCs类似，PAECs也发生了类似的代谢重编程，朝着有氧酵解方向发展。这被认为是在PH条件下对慢性缺氧状态的耐受机制。其中一些重要的机制包括HIFs 1和2的稳定化、过极化的线粒体膜电位抑制凋亡、复合物I和III的ETC功能障碍，以及NFAT的诱导，随后增加糖酵解途径的激活。所有这些都有助于ECs的不受控制的增殖和抗凋亡，以及在重塑的血管中发现的内皮间质化转变。
此外，氧化应激对血管细胞的持续作用已被广泛研究，已知它通过调节特定细胞的多种功能来促进重塑。氧化应激已被证实与线粒体功能障碍密切相关，并在其他地方有所讨论。尽管在正常情况下产生的量相对较小，但线粒体ROS的不平衡与各种情况下PH的发展密切相关。事实上，大多数PH动物模型已经确认肺血管内存在与相应模型中的血流动力学和血管重塑变化同时发生的氧化应激。在线粒体ROS的情况下，H2O2一直是研究的主要焦点，因为它在细胞的炎症、凋亡和整体信号传导中起着重要作用。尽管按照简单的逻辑，mROS的增加应该在血管重塑中得到体现，但一些研究报告认为，实际上，在血管细胞中，特别是在PASMCs中，mROS实际上减少了，而不是增加了。事实上，SOD2缺乏可以导致mROS水平降低，导致HIF-1α的稳定化，因为其氧化还原能力减弱。造成mROS形成减少的另一个原因是ETC的功能障碍，这会干扰有氧呼吸过程。更进一步复杂化的是，mROS水平的增加也可能导致HIF-1α的稳定化，就像在过表达FUNDC1的PASMCs中观察到的一样。因此，mROS仍然是一个有争议的话题，需要更多的见解来真正揭示它在血管重塑中的作用。
除了持续的Warburg效应代谢转换，线粒体功能障碍还会导致其他代谢变化。例如，线粒体缺陷可能导致PPP的增加，与增加的糖酵解并行。PPP活性的增加在各种PH动物模型中都可以找到，并被认为是对增加的ROS的应答，同时在增殖能力增强的PASMCs中也能找到。在功能异常的血管细胞中越来越常见的一种情况是谷氨酸代谢再编程，其中观察到谷氨酸水平增加。铁缺乏是另一个在PH模型中密切观察的特征，而关于与线粒体功能障碍和肺动脉高压相关的NFU1功能失调的研究结果也已经在几项研究中得到优雅的揭示。Niihori等人的研究发现，大鼠中的人类NFU1突变可能导致由于铁硫代谢缺陷而引起的肺动脉高压。最后，PAEC和PASMCs中的脂肪酸代谢也发生了变化。特别是在ECs中，脂肪酸氧化的减少似乎导致内皮转间质转变的增加，这是血管重塑的标志。
此外，通过生物发生、线粒体自噬、分裂和融合等方式调节线粒体的动态也可能受到损害，并影响血管重塑。例如，线粒体分裂和融合不平衡可能导致线粒体数量减少，这可能导致过度线粒体自噬。这一点已由与过度线粒体分裂和线粒体自噬等效果相关的DRP1证实。线粒体融合通路过度激活导致PASMC增殖减少和凋亡增加。这种现象发生在MFN2过表达的小鼠中，而在MFN2缺失的小鼠中，PASMC增殖增加。同样，MFN1也与PASMC过度增殖有关。PASMCs也是发生过度线粒体自噬的地点；上述提到的FUNDC1过表达的PASMCs即为如此。有趣的是，每个过程之间都存在联系，如线粒体分裂与线粒体自噬之间的联系，以及分裂与融合之间的联系。此外，与生物发生相关的分子，如PGC-1α，也与MFN2相关联，这暗示了细胞内线粒体调节过程是一个复杂而纠缠的系统，其微妙的平衡必须得到保护，以避免出现血管重塑等病理性后果。
当然，线粒体功能障碍不仅仅发生在重塑的ECs或PASMCs中。它还可能发生在在维持血管内稳态方面发挥作用的其他细胞中。例如，单核免疫细胞，如招募的巨噬细胞，也会经历代谢变化，并积极参与PH中的血管重塑。在各种PH动物模型中观察到巨噬细胞的积聚，并且已经报告称这种积聚对血管重塑是必需的。在巨噬细胞中发生的代谢重编程与这些巨噬细胞的促炎活化有关，其中向有氧糖酵解的转变发生，并且Krebs循环的重编程使得琥珀酸水平增加，从而增加ROS的形成，并最终促进促炎性细胞因子的生成。由于琥珀酸产生的增加，HIF-1稳定化也会发生，这将有助于宏观风险的HIF-1α的表达增加，从而“激活”巨噬细胞，促进炎症。
另一种未提及的细胞类型是肺间质细胞，例如成纤维细胞。由于成纤维细胞相对于其他细胞而言代谢活动较少，以前人们认为它们在肺动脉高压和血管重塑中的代谢变化中起到了较小的作用。然而，许多研究后来显示了成纤维细胞的重要作用，尤其是血管外膜层的成纤维细胞在血管重塑中发挥了关键作用。
在重塑过程中，据报道血管外膜成纤维细胞被激活转变，从而成为巨噬细胞附着的场所。此外，成纤维细胞本身也可能被激活并进行代谢重编程，与先前的观点相反。研究显示这些成纤维细胞中出现了STAT3和HIF-1的增强激活，同时伴随IL-6，VEGFA和GLUT1等分子表达增加，这表明了代谢表型的转变。这些变化不仅影响成纤维细胞的行为，还有助于巨噬细胞的激活以及其他血管细胞层的重塑。
简而言之，线粒体功能失调是血管重塑的核心过程，在细胞水平上产生了广泛的后果。线粒体功能失调对肺血管不同细胞类型的影响如图1所示。
图1. 线粒体功能失调及其对肺血管重塑的影响的示意概要。ETC，电子传递链；SMCs，平滑肌细胞；ROS，活性氧物质；ECs，内皮细胞；HIF，缺氧诱导因子。
各种形式的肺动脉高压的线粒体功能障碍
肺动脉高压（PH）患者的线粒体功能失调已经被临床证实，而随着对线粒体功能失调后果的基础和翻译科学的深入阐明，PH的病理生理学发现更多的线索表明PH的发病机制在病因学中是相互关联的。线粒体的变化在维持肺血管内稳态的各种细胞组分中都是可见的，包括内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）、间充质细胞，甚至是免疫细胞。例如，我们已经提到如何在特发性肺动脉高压（IPAH）患者的PAECs和PASMCs中发现Warburg效应的证据。这两种细胞表现出增加的有氧糖酵解途径，这可以通过增加HIF-1α和HIF-2α的稳定性，或随后的PDK增加来证明。即使在肺动脉高压患者的血管外膜成纤维细胞中，也可以看到线粒体功能失调的证据，例如前述的STAT3和HIF-1的增加。线粒体功能失调的后果不仅仅限于Warburg效应，还可以在肺动脉高压患者中观察到其他几种后果。例如，肺动脉高压患者显示出线粒体生物发生的缺陷，随后也缺陷了mtDNA的适当生成。再次，在发现特发性肺动脉高压患者的过度增生病变时，线粒体损伤的证据可以通过ROS的上调等效果看到。在mROS的背景下，有大量的临床发现支持了氧化应激的存在，通过各种标志物的升高。这些标志物包括ADMA（非对称二甲基精氨酸）和8-OhDg等。另一种分析mROS过度活化的方法是分析ARE（抗氧化应答元素）的表达水平，这是一组在氧化应激后可以上调的基因集合，并随后NRF-2进入细胞核。如前所述，mROS还可以作为信号分子起作用，mROS的过度产生可能会触发异常的信号传导。mROS可能触发的一个信号是通过NFκB（核因子kappa B）信号传导的炎症信号传导。的确，许多研究已经将过量的H2O2与触发NFκB驱动的炎症反应联系在一起。值得注意的是，NFκB后触发了细胞因子表达，其中包括在PH发病机制中已经被证实为重要的细胞因子，例如TNF-α、IL-1β和IL-6。TNF-α已经报道为PASMC中BMPRII转录降低的重要驱动因素，除了它的促炎性特性外，IL-6的过表达也被认为诱导PH。此外，一些细胞因子，例如TNF-α，也能够引起进一步线粒体损伤导致mROS的过度产生，形成了导致血管细胞重塑的危险循环。炎症是各种形式的PH的一个重要且已知的机制，同时，许多上调的促炎细胞因子也是如此。除了ROS外，还可以观察到PH患者的血管细胞中的其他代谢变化。例如，PH患者的PASMC中通过异常的谷氨酸代谢导致谷氨酸水平增加，以及PH患者倾向于缺铁。NFU1基因的G208C突变被报道能够减少线粒体呼吸链复合物II的活性，约70%的携带者发展成为PAH患者。此外，许多研究表明，在PAH患者的PAEC和PASMC中，脂肪酸合成酶的增加将丙酮酸辅酶A转化为游离脂肪酸。值得注意的是，由于线粒体是各种代谢过程的主要调节器，因此现在认为PH患者可能出现的代谢表型也与线粒体功能失调有关。事实上，最近在PH患者中观察到了几种代谢综合征表型，如脂质代谢紊乱、肥胖或胰岛素抵抗。这种表型可以在不同类型的PH患者中找到，不仅限于明显的2型PH（左心病引起的PH），还包括3型PH（慢性低氧/肺疾病引起的PH）或甚至1型PAH。更为重要的是，一些在代谢综合征病理生理学中重要的已知基因，如UCP2、PPARG或SIRT3，也与临床上的PH病情相关，这得到了临床前研究结果的证实。线粒体功能失调与代谢综合征长期以来就有关联，而在PH中发现代谢综合征的结果加强了PH可能不仅仅局限于肺血管，而很可能具有全身性影响的不断加强的观点。因此，分析不同病因学的PH患者中的线粒体和代谢功能失调对于未来的临床考虑，包括其分类和治疗策略，是非常重要的。
针对线粒体功能障碍来治疗 PH
正如前面强调的，线粒体功能的巨大变化是肺动脉高压（PH）条件下主要问题的根源，因此针对这一现象可能是PH治疗的重要组成部分。值得注意的是，已经进行了针对线粒体的各种治疗试剂的试验，这些试剂在临床前研究中取得了成功，但不幸的是，迄今为止结果各异。其中一个例子是二氯乙酸（DCA）。DCA旨在抑制PDK2并上调PDH活性，从而将能量生产途径重新引导到有氧呼吸途径，而不是糖酵解途径。虽然这种治疗在动物PH模型中有效，但在PAH患者中并未观察到一致的结果。另一个针对线粒体的药物是拉诺贝利嗪，一种FAO（脂肪酸氧化）抑制剂。针对FAO被认为能够通过间接促进葡萄糖氧化（通过上述的DCA激活和PDH活性上调）来改善PH状态。这种思路在MCD（丙酰辅酶A羧化酶）缺陷小鼠中得到证实，即使在慢性低氧暴露后也对PH具有抵抗力。一项临床研究显示，拉诺贝利嗪能够改善PAH患者的临床症状和RV功能，但没有显著的血流动力学改善，这一结果乍一看似乎是矛盾的。另一个针对FAO的药物是三甲嗪，这是一种已获批准的抗心绞痛药物。慢性低氧暴露和丙酮肌酸盐诱导的PH动物模型中的体内实验结果显示有希望，而其临床应用的证据仍在试验中。作为糖酵解重要调节因子，NFAT抑制剂也被认为是PAH的治疗药物。例如，环孢素已被报道能够逆转大鼠模型中的PAH。由于环孢素已被用于治疗多种疾病，如银屑病和类风湿性关节炎，因此有趣的是看看将来是否能将类似的疗效转化到人类患者身上。除了针对线粒体功能失调引起的代谢变化和随后发生的Warburg格效应的治疗，其他涉及线粒体的缺陷过程，如线粒体动态和生物发生，也在临床前设置中作为治疗靶点进行了尝试，尽管临床结果也非常有限。例如，通过激活NRF-1和HO-1来靶向线粒体生物发生在实验动物模型中取得了成功，类似于激活CO/HO-1途径。另一个有希望作为线粒体生物发生诱导剂的途径是AMPK途径，其中其激活可导致生物发生增加。已经在临床前的设置中建立了几种AMPK激活剂，以积极调节线粒体功能和动态。尽管这些结果有希望，但仍需要临床证据来确保其在治疗PH方面的疗效。最后，针对线粒体功能失调引起的氧化应激也已经在临床前和临床设置中进行了尝试。在PH动物模型中，针对ROS的治疗已成功逆转PH表型。其中一个例子是MitoQ，它靶向线粒体ROS。尽管在慢性低氧中，它没有改善PH，但在急性低氧中，MitoQ治疗成功预防了低氧引起的肺血管收缩，这是PH中持续发现的生理事件。MitoTEMPO是另一种靶向mROS的药物，在这种情况下，它是SOD2拟态物。不幸的是，尽管许多在动物研究中证明有效的治疗手段可以缓解氧化应激，如在花式褐鼠中发现的那样，但在人类中并未发现类似的令人鼓舞的结果。其他靶向ROS的治疗手段，如SS31或NRF2激活化合物，也在临床前尝试过，但尚未应用于患者。我们已经在图2中总结了当前靶向线粒体功能失调的治疗选择。简而言之，虽然许多与线粒体功能失调相关的途径可以成为PH的治疗靶点，但临床证据仍然缺乏，从这方面来看，更多的研究仍然迫切需要。
图2：目前针对PH条件下线粒体功能失调的治疗药物。FAO，脂肪酸氧化；NFAT，激活T细胞的核因子；AMPK，AMP活化蛋白激酶；PGC-1α，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活蛋白1α；NRF，红细胞生成的2类因子相关因子；HIF，缺氧诱导因子；SOD，超氧化物歧化酶；mROS，线粒体反应性氧化物；ETC，电子传递链；TFAM，线粒体转录因子A。
不可否认，线粒体是血管细胞稳态的重要调节者，正常线粒体工作的失败会导致血管重塑和肺动脉高压。 需要进一步的研究来充分认识干预线粒体功能障碍治疗 PH 的潜力。
参考文献：
Ryanto GRT, Suraya R, Nagano T. Mitochondrial Dysfunction in Pulmonary Hypertension. Antioxidants (Basel). 2023 Feb 3;12(2):372. doi: 10.3390/antiox12020372. PMID: 36829931; PMCID: PMC9952650.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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