近期发现在携带激酶插入区域受体（KDR）基因的功能缺失致病性变异与遗传性肺动脉高压（PAH）有关。KDR基因编码第二型酪氨酸激酶受体，即血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2），用于VEGF-A的信号传导，VEGF通路在肺部高表达，对胚胎发育中肺血管的发育以及成人时期肺血管和肺泡结构的维持至关重要。因此，由KDR功能缺失变异引起的VEGF信号降低可能导致PAH，这在体外和动物模型中已有描述。在人类中，特定表型似乎与致病性KDR变异有关，包括严重的前动脉肺高压（PH），一氧化碳弥散能力（DLCO）降低以及可能涉及肺实质的情况，例如肺气肿或间质性肺疾病。迄今为止，在PAH患者中已经描述了10个KDR致病性变异。然而，对特定PAH治疗的反应以及与KDR致病性变异相关的肺实质和肺血管异常的描述还未被报道。
本文描述了一位携带KDR致病性变异（c.976+2T>C,p.His267Lysfs*37）的患者的病情演变和病理评估，该变异先前已于2020年报道。该患者在30岁时被诊断为严重的肺动脉高压。值得注意的是，他伴有严重的低氧血症，动脉氧张力（PaO2）在室内空气中为61 mmHg，扩散容量（DLCO）明显减少，仅为理论值的19%，而肺容积正常，胸部高分辨率计算机断层扫描显示间质性肺疾病，包括网状阴影、脉络间隔线和磨玻璃样浸润，同时伴有轻度肺气肿和纵隔淋巴结肿大。根据最初的临床评估，该患者的纽约心脏协会功能分级（NYHA FC）为III级，6分钟步行距离（6MWD）为210米，血流动力学严重程度为平均肺动脉压（mPAP）48 mmHg，肺动脉楔压（PAWP）3 mmHg，心输出量（CI）2 L·min−1·m−2和肺血管阻力（PVR）13.6 WU，开始进行双重口服治疗（内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂）。在最初的改善后（NYHA FC II，6MWD 450 m，PVR 6.2 WU），患者出现了临床（NYHA FC III）和血流动力学（mPAP 60 mmHg，CI 1.6 L·min−1·m−2和PVR 17.7 WU）恶化。CT扫描和肺功能测试结果无变化。最终该患者在法国高优先级肺移植分配列表上得到了肺移植。在术前评估期间，值得注意的是，多普勒超声检查显示全身血管动脉粥样硬化（在无烟草暴露的情况下异常严重），主要影响颈动脉，冠状动脉造影发现前间壁冠状动脉存在显著狭窄，随后进行了支架置入术。
在血红素与噻唑染色的肺组织切片（图1）和使用Discovery Ultra自动免疫组织化学分析仪（Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA）上的自动染色多重免疫组织化学分析中，应用CD31、平滑肌动蛋白、细胞角蛋白7和TTF-1四种抗体进行检测，显示了弥漫性的肺组织重组。与CT扫描所见相一致，大多数肺样本中确认存在亚胸膜和中叶中央的肺气肿，主要集中在上叶。观察到明显的间质增厚，主要位于支气管终末和外围肺部（亚胸膜位置）。也可以清楚地观察到间质和支气管周围成熟平滑肌细胞的肥大以及支气管炎症病灶。肺泡呈现改变，壁厚度增加，肺泡细胞增生和脱落。有趣的是，观察到肺泡毛细血管网络的破坏。动脉血管病变的组织病理学特征包括媒质平滑肌增加，轻度或无内膜增厚，并且没有网状病变（通常在PAH中观察到）。在这种情况下，没有严重的类似于肺静脉闭塞病中观察到的小静脉病变。
图1，胸部高分辨率计算机断层扫描（CT）（a,b）以及携带激酶插入结构域受体（KDR）致病性变异的患者肺部病理病变（c-j）图示如下：a）气管水平的轴向CT切片（肺部图像）。注意到亚胸膜和中央小叶肺气肿的存在。b）气管分叉水平的轴向CT切片（肺部图像）。c-h）血红素与噻唑（HE）肺部切片。c）肺实质切片概览。通过亚胸膜（箭头）和支气管周围间质增厚（星号）改变了肺的结构。d）肺气肿，具有大的亚胸膜大泡（箭头）和间质增厚病灶（星号）。e）间质增厚病灶含有平滑肌细胞（星号）。肺泡呈现畸形：壁增厚，伴有炎症和平滑肌细胞增生，通常伴随肺泡细胞的扩大（箭头）。f）支气管末端出现异常，上皮不连续（箭头）。观察到平滑肌鞘的增生（星号）。g）巨噬细胞性肺泡炎症病灶（肺泡出血）。h）肺动脉（<500 µm）的重塑，伴有平滑肌细胞增生。未见内膜纤维化或网状病变。周围血管淋巴囊性扩张存在（星号）。i和j）代表性肺部样本的多重免疫染色。i）平滑肌动蛋白（粉红色），CD31（深棕色），细胞角蛋白（绿色）和TTF-1（深黄色）标记显示肺泡毛细血管网络的破坏（黑色箭头），间质平滑肌的沉积（星号），肺血管病变（白色箭头）和肺部结构改变（肺气肿）。j）高倍镜下显示类似的病变。
这些新数据帮助我们更好地理解KDR缺失功能（LoF）导致PAH的病理生理机制。首先，它确认了VEGF信号在肺血管发育和维持肺血管通畅性方面的重要性。我们患者的病理病变似乎与实验模型中所描述的病变相似。实际上，新生大鼠或成年大鼠中VEGF的抑制会减少肺泡化，导致气腔增大和血管密度降低。在我们的患者中，出现了类似的病变，包括肺气肿和间质以及肺血管重塑。值得注意的是，与典型PAH（例如BMPR2致病性变异携带者）中所见的病理病变不同，我们患者中的病理病变表明KDR LoF变异相关的PAH是一个不同的实体。此外，尽管双等位基因EIF2AK4致病性变异携带者也出现了DLCO降低，但我们的患者没有严重的静脉病变病灶。此外，特异性血管扩张剂PAH治疗的疗效差和短暂反应可能可以通过肺组织的受累和肺泡变化来解释，这通常在由慢性肺疾病引起的PH中观察到。根据这些新数据，我们可以推测携带KDR致病性变异的患者的前毛细血管PH可能是肺发育障碍的结果，应该被归类为国际分类的3组。然而，这些患者成年时开始发病且PAH的不完全穿透性可能表明在预先存在功能异常的肺循环中触发加速肺血管重塑需要第二次打击。
值得注意的是，尽管心血管风险较低，我们的患者在全身血管和冠状动脉疾病方面表现出显著的动脉粥样硬化。未观察到全身性血管异常。然而，这与高胆固醇水平相关：低密度脂蛋白胆固醇为2.59 g·L−1。这些数据与VEGF通路异常相符，我们知道VEGF-A参与脂质代谢和动脉粥样硬化的发展和进展。Swietlik等人报道了携带KDR致病性变异的PAH患者比其他PAH患者有更高的系统性高血压发病率，但我们的患者中并未观察到这种情况。
总之，我们的数据证实KDR LoF变异与间质和肺血管重塑、肺泡变化、轻度肺气肿和可能的全身血管受累有关。这些患者的PH可能更接近由慢性呼吸道疾病引起的PH而不是典型的PAH。医生应该注意这种罕见的表型/基因型关系，并且可以推断在CT扫描中显示非典型肺实质异常的严重PH患者中讨论开发基因（KDR或TBX4）的筛查。需要进一步的转化和功能研究来更好地理解与KDR LoF变异相关的PAH的病理生理机制。
参考文献：
Riou M, Canuet M, Ghigna MR, Eyries M, Chenard MP, Porzio M, Olland A, Humbert M, Kessler R, Montani D. First histological description of pulmonary and vascular abnormalities of pulmonary hypertension associated with KDR pathogenic variant. Eur Respir J. 2022 Nov 3;60(5):2201197. doi: 10.1183/13993003.01197-2022. PMID: 36180087.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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