PH-LHD 的病理生物学
1. 内皮损伤和功能障碍
HF和PH都与静脉和动脉床的全身性内皮功能障碍独立相关。HF的动物模型显示出肺内皮功能障碍的证据。多种内皮血管活性介质与这种功能障碍有关，PH和LHD都有重叠，然而很难阐明最初的损害。剪切力是由血流引起的内皮上的机械力，对血管的稳态和疾病发展都起着重要作用。降低的剪切力是全身血管内皮功能障碍的已知驱动因素，也在动脉粥样硬化的发生中起作用。在PAH患者中，剪切力的变化与更高的PA压力相关。剪切力的变化刺激内皮细胞对压力和流量变化的适应，但在内皮功能障碍中，这种响应是低声或不适应性的。在这里，我们描述了一系列对PH-LHD的内皮功能具有潜在参与作用的调节因子。
1）洞穴与洞穴素-1 （Caveolae and Caveolin-1）
内皮细胞对剪切力的变化产生感知，导致细胞信号转导的改变，其中洞穴与洞穴素-1的表达和活性是关键驱动因素。洞穴是血浆膜陷凹，能够感知和将血管内的血流动力学变化转化为细胞内信号。洞穴素-1是洞穴内的主要结构性膜蛋白，通过细胞膜上的信息传递，在细胞内钙信号转导、NO生成的调节以及PA平滑肌细胞（PASMC）增殖途径的激活中起作用。洞穴素信号的变化存在于HF和PAH中。慢性β肾上腺素受体激动剂刺激（在HF和缺氧中发生）会降低洞穴基因表达。洞穴素-1基因敲除小鼠会发展扩张性心肌病，伴有相关的PH，并表现为与PH-LHD相似的肺血管病理变化。在血管中，NO的可用性部分由洞穴素-1与eNOS（内皮NO合酶）之间的相互作用控制。洞穴素-1结合到eNOS，使其处于非活性状态，无法产生NO——这是血管张力的强效调节因子。洞穴素-1在结构正常的动脉中丧失，但在重构的动脉周围的PASMC中上调。尽管洞穴素-1与PH有关，但洞穴素-3的作用尚不清楚，在HF中的变化也不一致。HF的鼠模型显示出对洞穴素-3的选择性降低，而不是洞穴素-1或2的降低。洞穴素-3在啮齿动物模型中的过表达显示出抗生物力驱动的心肌细胞肥大减少。相反，在狗心脏起搏引起的HF模型中，洞穴素-3的表达增加。
目前，洞穴素的表达和功能如何对PH-LHD做出贡献尚不清楚；在某些情况下，表达减少似乎可以修改心肌细胞的适应性响应，而在肺血管疾病中，洞穴素基因的表达是不稳定的，不知道这些变化是否与LA高压有关或与其无关。然而，洞穴和洞穴素蛋白对于剪切力信号转导反应至关重要（因此内皮对血流动力学变化的细胞响应），因此进一步研究洞穴PH-LHD的作用是值得进一步探索。
2）一氧化氮（NO）
已知在HF的情况下，NO的代谢会紊乱。外周静脉功能障碍与NO合成和降解的失衡有关（导致NO生物可用性降低），以及增加的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸化酶过氧化物酶超氧化物生成，这两者也是肺血管稳态的调节因子。外周内皮功能障碍发生在HFpEF中，血流介导的扩张反应与侵袭性血流动力学上更高的PVR相关。NO介导的内皮依赖性扩张在慢性HFrEF中也受损，也被归因于NO合成的减少、降解的增加和扩张反应的减少。NO对肺血管的有益效果还包括减少平滑肌肥大和增殖。HF的啮齿类模型显示肺泡-毛细血管内皮功能受损，机械和化学应激诱导的NO合成受损，这是内皮细胞钙处理障碍所致。值得注意的是，eNOS的表达与对照组没有差异；相反，通过钙激活eNOS的激活降低。NO的产生和NO依赖性肺血管舒张在PH-LHD中受损，然而目前尚不清楚在多大程度上血管反应是通过血流动力学驱动的生化信号和NO合成或清除机制引起的。此外，通过磷酸二酯酶-5抑制和可溶性鸟苷酸环化酶刺激恢复NO-cGMP信号在PH-LHD中并没有证明有益（特别是在HFpEF导致的PH-LHD中，已在临床试验中进行了广泛研究）。
3）内皮素-1（ET-1）
内皮细胞通过分泌ET-1（内皮素-1），其主要受体位于血管平滑肌细胞上，通过其作为强效血管收缩剂和促增殖剂的作用。ET-1肽对维持血管张力至关重要，对内皮和血管平滑肌细胞有生长刺激作用。血管平滑肌细胞上的ETA（内皮素受体A）和ETB（内皮素受体B）的浓度调节收缩和舒张效应的平衡。慢性HF中ET-1水平升高，并与PH的严重程度和1年死亡率相关。在慢性HF中，ETB受体的下调和ETA受体的上调将平衡倾向于以收缩为主的和平滑肌细胞增殖的ET-1效应。慢性HF患者的静脉内注射ETA受体拮抗剂会导致PVR减少，这是因为ET-1在肺血管收缩中起重要作用。此外，ET-1通过诱导平滑肌增殖和肥大以及胶原蛋白产生，调节PH-LHD中的肺血管重构。肺血管特别富含ET-1的产生并对其效应敏感。
图4. 左心疾病（LHD）中肺动脉高压（PH）的病理生物学贡献因素。
尽管ET-1在HF和PH-LHD的发病机制中起着关键作用，但多个关于内皮素受体拮抗剂的临床试验未能证明其在PH-LHD中的益处。血管张力和平滑肌张力在一定程度上受ET-1和NO活性的平衡控制，以及前列环素（PGI2）和COX（环氧合酶）和TXA2（A2型前列腺素）介导的血管效应，这可能解释了内皮素受体拮抗剂在PH-LHD中缺乏益处（图4）。此外，ET-1还减少心肌细胞的利尿肽基因表达，这可能会抵消其有益的血管舒张和利尿效应。实际上，内皮素受体拮抗剂引起的钠和液体潴留已成为HF患者内皮素受体拮抗剂治疗的致命伤。出于这些原因，未来在肺血管收缩素在肺血管上的选择性降低或阻断以及避免利尿肽降低和不良肾脏效应的情况下，可能会在肺血管治疗中寻找可行的途径。
4）前列环素和A2型前列腺素（Prostacyclin and Thromboxane A2）
在正常的肺循环中，前列环素（也称为前列腺素I2 [PGI2]）通过刺激产生cAMP诱导平滑肌松弛，是血管张力的关键因素。A2型前列腺素（TXA2）——对前列环素的补救措施，用于驱动血管收缩和促进血小板聚集。PGI2和TXA2都是通过COX活性对花生四烯酸代谢产物，而PGI2/TXA2活性的平衡调节血管张力。这种PGI2/TXA2比例取决于许多变量，包括COX异构体的数量，其中COX-1偏向TXA2，COX-2偏向PGI2。在心血管疾病的大鼠模型中，血管紧张素II从心脏成纤维细胞诱导PGI2的产生和释放，从而阻止了TGF-β（转化生长因子β）诱导的细胞外基质基因的上调，从而发挥抗纤维化作用。在犬HF模型中，动脉eNOS和COX-1基因的表达降低，以及对血管扩张剂的反应中NO的生成也减少。慢性HF中循环的PGI2增加，并与血浆肾素和血管紧张素II浓度相关。关于TXA2是否能够刺激平滑肌增殖存在相互矛盾的数据，尽管似乎存在5-HT的情况下，TXA2与平滑肌细胞的有丝分裂有协同作用。
5）血小板生物能量学（Platelet Bioenergetics）
血小板在血管损伤处聚集，血小板来源的因子影响血管修复和重塑，利用肽生长因子，其中两种是5-HT和TXA2。在肺血管内应激失败或切应力损伤的部位发生血小板聚集和活化，但尚未对肺血管床的血小板聚集和活化进行充分表征。肺血管在PH中表现出代谢异常，有利于糖酵解并改变电子传递链功能。在PH-LHD患者的血小板的代谢也同样发生了改变；线粒体最大氧气消耗速率和储备呼吸能力都增加。储备呼吸能力是在需求增加的情况下通过氧化磷酸化产生的ATP数量，是线粒体功能的标志。PH-LHD血小板中增加的储备能力似乎部分是由于脂肪酸氧化的增加，就像在PAH中已经显示的那样。增加的储备呼吸能力与抗凋亡能力和对氧化应激的改善生存有关。然而，PH-LHD患者的血小板糖酵解速率与第1组PAH相比并未增加。这些代谢变化不与PH-LHD中的PVR相关，就像在1组PAH中一样，而是与RV功能较差相关。NO诱导的血小板活化与健康同龄对照组没有差异。血小板功能在PH-LHD中发生了改变，但这些差异在多大程度上是反应性的还是病理性的尚不清楚。此外，虽然PGI2类似物是1组PAH患者治疗的主要支柱之一，但其在PH-LHD中的使用尚未得到充分研究，尽管在一个重度HFrEF的临床试验中，静脉注射PGI2类似物（前列环素）与安慰剂相比导致更差的结局。
6）血清素或5-羟色胺（Serotonin）
激活的血小板释放5-羟色胺激素，可以引起肺血管收缩和平滑肌增殖，并在肺中代谢，已在PAH中进行了广泛研究。激活的5-羟色胺局部在血流应激性疾病中发挥着重要作用，如急性冠脉综合征中所示。HF与增强的血小板聚集和活化有关，其中局部5-羟色胺释放可能驱动肺血管重塑。值得注意的是，5-羟色胺似乎在刺激血小板诱导的平滑肌细胞增殖中有很大的贡献。HF患者的循环5-羟色胺水平升高，升高程度与失代偿和更差的功能级别相关。目前，尚不清楚5-羟色胺途径在PH-LHD的发展中是否以何种程度参与。
7）TNF-α和IL-6
TNF-α是由巨噬细胞和单核细胞产生的炎症细胞因子，且在HF中上调。HF中肺充血的啮齿类模型显示IL（白细胞介素）-6和TNF-α的循环和肺静脉浓度增加，这在模拟肺静脉机械拉伸的情况下加剧，以模拟响应升高的LA压力的扩张。在其他动物模型中，更高水平的循环TNF-α与增加的循环ET-1水平相关，而IL-6在肝脏中诱导CRP（C-反应蛋白）的产生。ET-1和TNF-α最终由CRP诱导的补体激活刺激，从而产生有害的正反馈回路。作为慢性炎症的驱动者，TNF-α和IL-6在HF患者中表达增加。值得注意的是，IL-6和TNF-α水平与HFrEF和HFpEF中的升高PA压力相关。如果炎症细胞因子水平升高是肺血管疾病的驱动因素，那么针对炎症将是一个值得追求的治疗目标。事实上，自身免疫性疾病与PAH的增加炎症有关，很可能在驱动LHD中的肺血管疾病发展中起着关键作用，并支持免疫系统失调在驱动PH-LHD，特别是Cpc-PH中的作用。另一方面，HF的严重程度增加（在升高的PA压力和肺血管疾病的患者中存在）已知会导致炎症增加，这意味着针对免疫系统的治疗可能在PH-LHD中不会成功。这两种情况可能都是真实的，对先天免疫和适应性免疫进行有针对性的研究，以阐明免疫系统在LHD中发展和进展中的作用，将是值得追求的目标，希望最终在特定PH-LHD表型中找到治疗靶点。
8）VEGF
血管新生依赖于VEGF，在机械和代谢应激下，VEGF通常会受到刺激。VEGF-D亚型似乎在HF中最为异常，并且对淋巴新生具有重要作用。慢性HF中的系统性VEGF-D水平在胸部成像上的肺充血患者中升高，而VEGF-D的循环水平在PH-LHD中更高。在HFrEF中，较高的PAWP和较低的心输出量与较高的VEGF-D水平相关。VEGF-D似乎在血流动力学和肺充血中升高，即PH-LHD的预示前体，但是VEGF在HF中发展的作用尚未充分表征。PH和PH-HFpEF的前临床模型在联合应用VEGF受体拮抗剂SU5416和缺氧刺激的情况下，重现了PH的特征。然而，PAH和PH-LHD的临床研究表明，VEGF-D显著升高，其中PH-LHD显示最高浓度。这呈现出一个悖论，因为在小鼠模型中，VEGF拮抗剂与缺氧结合引起PH，然而在临床研究中，VEGF水平的升高与更严重的PH相关。一项研究假设通过未阻止的VEGF3受体上的VEGF活性（SU5416拮抗受体VEGF-1和2）以及VEGF异构体的表达变化发挥作用。在SU5416/缺氧大鼠PAH模型的肺部，VEGF-C和VEGF-D的表达增加，以及VEGF-3受体。有趣的是，VEGF-3拮抗剂的加入阻止但不能改善结构改变和PH的发展，在SU5416/缺氧模型中。SU5416模型阻止VEGF-1和VEGF-2，最终将活性转移到VEGF-C和VEGF-D，其中VEGF-D在PH-LHD和PAH中占主导地位，通过现有的VEGF-3受体活化。这种VEGF-3效应产生了血管变化和腔隙闭塞，驱动PH的发生。然而，VEGF-3基因敲除小鼠模型也与严重的缺氧引起的PH的发生有关，而VEGF-3受体表达在PAH和PH-LHD中减少。有人假设VEGF-3受体的基因敲除导致通过VEGF-2受体增加VEGF-C信号。VEGF-2和VEGF-3受体在血管内皮对剪切应力的反应中都起着一定作用。VEGF-C和VEGF-3还在淋巴新生中起主要作用，随着对HF中淋巴系统重要性的认识越来越高。HFpEF的一个前临床模型显示，早期VEGF-C和VEGF-3蛋白表达增加，然后随着HF恶化和失代偿而下降。VEGF拮抗引起PH，并且增加的表达似乎具有保护作用；然而，在心血管或肺部疾病存在的情况下，VEGF可能会促进细胞增殖和血管重构。进一步的前临床研究可以利用代谢应激（例如高脂饮食）、高血压应激（例如L-NAME）和SU5416/缺氧来创建HFpEF中Cpc-PH的模型，以更好地阐明VEGF和VEGF受体在疾病过程中的作用。这种策略在大鼠模型中也已经取得了成功，通过将HFpEF的Zucker糖尿病大鼠（ZSF1）模型与SU5416/缺氧相结合，如上所述。
9）雌激素
雌激素产生减少与内皮功能障碍有关，部分原因是雌激素对NO、内皮素和前列环素途径的调节。在PAH中的女性优势引起了雌激素对肺部疾病的影响的怀疑，但这种关联尚未完全表征。此外，雌激素似乎对RV功能具有一些保护作用。腹部脂肪是雌激素产生的主要部位，雌激素调节瘦素的产生。雌激素和性激素对PH-LHD的发展是否有影响，需要进一步研究，但鉴于雌激素对HFpEF、肺血管疾病和RV功能丧失的发展起到了重要作用的可能性，这是值得探讨的方向。
2. 肥胖和代谢综合征
肥胖与侵袭性诊断的肺动脉高压（PH）的发展有关，且随着体质指数的增加，PH的风险也逐渐增加。PH的血流动力学指标，如平均肺动脉压（mPAP）、肺动脉楔压（PAWP）和肺动脉收缩压（TPG），随着肥胖程度的增加而增加。随着肥胖程度更严重，CPC-PH（慢性肺源性肺动脉高压）和IPC-PH（间质性肺动脉高压）的患病率也更高。对心力衰竭伴心功能保留的患者进行无监督机器学习（表型映射）显示，那些肥胖、糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停患病率更高的表型群，其外周血管阻力（PVR）较高。代谢综合征代表了一系列生理和生化异常，包括中心性肥胖、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和血脂异常，其存在增加了心血管疾病和明显糖尿病的风险。代谢综合征在HFpEF中高度普遍，但在高达39%的PAH患者中也存在。
尽管炎症被认为是肥胖相关的PH-LHD的驱动因素，但其机制复杂多变，很可能不仅仅局限于炎症。脂联素是脂肪源性激素，在动物模型中可减少受损动脉内膜增厚，并抑制平滑肌细胞的增殖。脂联素对血管的影响是通过AMPK（AMP激酶）激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）来介导的，从而增加一氧化氮的合成；而其抗炎作用则来自于内皮细胞对损伤刺激的响应中，降低TNF-α（随后降低IL-8）的产生。随着脂联素水平的升高，COX2表达也增加，有利于PGI2的扩张和抗增殖效应，并改善小鼠模型中的内皮功能。脂联素水平与体质指数负相关，尤其是与内脏脂肪相关，而瘦素则随体质指数增加而增加。糖尿病患者的脂联素水平较非糖尿病患者低，而在糖尿病患者中，冠心病患者的循环脂联素较少。TNF-α（在HF中升高）抑制脂联素启动子活性，因此可能在全身性炎症状态下调节脂联素的血浆水平。低脂联素血症似乎是代谢综合征表型发展的重要因素。脂联素和瘦素已被认为在代谢综合征和肥胖中PH的发展中起到了作用。
瘦素是一种促炎细胞因子，对糖代谢和脂代谢起关键作用，同时也影响内皮功能，是缺氧诱导因子依赖基因的产物。瘦素通常具有扩血管作用；然而，在体外培养的PAH肺内皮细胞中，已显示过度产生瘦素，而肺动脉平滑肌细胞则过度表达了瘦素的主要受体。随后，瘦素在肺动脉平滑肌细胞上的作用增强了缺氧驱动的增殖，似乎参与了PAH的发展。更高的循环瘦素水平还与HF的发生风险增加和疾病进展有关。高度HFrEF患者循环瘦素水平和可溶性瘦素受体水平升高，即使根据体质指数进行调整，尽管在人类中尚无关于是否有PH患者与无PH患者之间差异的数据。PH-HFpEF的啮齿动物模型显示，循环瘦素水平升高导致心肌松弛功能受损。利钠肽似乎能减少脂肪组织中瘦素的分泌，并抑制其他炎症细胞因子的分泌，包括IL-6和TNF-α。
心房钠尿肽通过抑制慢性炎症标志物IL-6和TNF-α的循环水平，发挥抗炎作用。肥胖HFpEF表型中的这些心房钠尿肽循环水平已知减少，其还显示更严重的右心室功能障碍和扩张，较高的肺毛细血管楔压（PAWP）和运动时肺压力升高。与HFrEF患者相比，HFpEF患者的心房钠尿肽水平较低。HFpEF-PH的动物和人类模型显示，在代谢综合征引起的LHD中，IL-6/STAT3（信号转导和转录激活因子3）通路的活化上调，加剧了PH，导致肺血管重构、巨噬细胞浸润和人类肺组织中的IL-6/STAT3上调。
疾病进展。IL-6水平升高也已知会改变内皮功能和动脉弹性。在代谢综合征-LHD的啮齿动物模型中，通过应用二甲双胍和抗IL-6抗体，诱导了PH的逆转，暗示了多途径抑制瘦素/IL-6/STAT3通路在PH-HFpEF中作为有希望的靶点。
代谢综合征及其各独立组分与利尿酶活性的增加相关，该酶降解了利钠肽，减少了环钠肽对醛固酮分泌的正常生理抑制作用。此外，肥胖还导致醛固酮分泌增加和肾素-血管紧张素系统的激活，而不仅仅是通过环钠肽介导的效应。这些因素的最终结果是高醛固酮症，伴有钠潴留、胰岛素抵抗、瘦素表达增加以及炎症标志物的增加。肾素-血管紧张素-醛固酮系统在PAH中的肺血管重构中起着作用，其高水平的血管紧张素和醛固酮与血流动力学和肺血管重构呈正相关，通过类似心脏疾病的机制。在PH-LHD的大鼠心肌梗死后模型中，肺血管紧张素-II水平和肺动脉平滑肌细胞上的肾素-血管紧张素-II型受体表达增加。在临床前模型中，醛固酮拮抗可能对PAH患者有临床益处，并防止了临床前模型中的肺血管重构。目前，在HF和PAH中存在着醛固酮的病理改变，但在PH-LHD中醛固酮的作用尚不清楚。
3. 腹部循环
不论患有LHD的患者的射血分数底数如何，右心衰竭在预后方面起着重要作用，并且受肺血管功能显著影响。右心衰竭引起的全身静脉淤血影响多个其他器官系统，包括肾脏、胃肠道和肝脏。RV衰竭引起的腹部静脉淤血可能对胃肠道产生多种潜在影响，如增加全身性炎症和改变钠磷酸盐的稳态。静脉淤血有助于心肾综合征的发展，尤其受中心静脉压力影响，而不是PAWP或心排出量。肾功能障碍导致钙磷代谢紊乱，从而增加PA的僵硬度，进而增加RV后负荷。与腹部淤血相关的肾功能障碍导致矿物质代谢（尤其是甲状旁腺激素调节的钙磷稳态）失调。慢性肾脏疾病的临床犬模型显示，继发性甲状旁腺功能亢进与升高的肺压力和肺血管钙化有关。有趣的是，在这个模型中，预防性甲状旁腺切除术导致平均肺动脉压和RV压力显著降低，尽管肾功能障碍程度相同。中心静脉淤血引起的腹部淤血可能会导致肠道中NHE3（钠氢反向转运蛋白3）的上调（通过在肠上皮细胞中创造酸性环境，由于血流不畅和乳酸代谢增加），从而促进钠重吸收，导致肠腔内pH降低。肠腔内的pH降低反过来可以（1）减少短链脂肪酸（降低肠道缝隙的完整性，增加胃肠道通透性，成为全身感染的风险因素）和（2）增加产生三甲胺氧化物的细菌数量，这已知会增加炎症。肠道中钠的增加吸收有助于额外的液体潴留和淤血，负荷中心血管，增加心脏充盈压，推动肺压力升高。这些异常可能是为什么患有PH-LHD的患者，尤其是那些患有右心衰竭的患者易于出现不良结果的原因。
全身炎症是腹部淤血的疑似特征，有助于心力衰竭和PH-LHD的发展。由于水肿引起的肠道通透性改变使细菌易位和全身暴露于内毒素。失代偿的心力衰竭患者体内的内毒素循环水平较平稳期患者更高，血清细胞因子浓度（CRP、TNF-α和IL-6）也更高。利尿和缓解周围水肿导致循环血清内毒素水平显著降低，但细胞因子水平仍然升高。肠道水肿有助于失代偿性心力衰竭的全身炎症环境。我们所描述的许多循环炎症标志物在血管生物学和内皮功能方面具有重要影响，这些因素有助于PH在心力衰竭中的发展。
腹部循环承载了大部分总血容量，可通过改变静脉张力来调节体积，充当可以通过改变静脉张力来调节体积的容积库。在心力衰竭、肥胖、糖尿病和炎症状态下，静脉容积降低，使得在应激时中心血容量增加。中心血管腔的容积负荷导致肺部和血流动力学淤血，这是PH和肺血管重塑发展的因素。在PH-LHD中，PA容积减少，表明肺血管不能适应体积负荷的变化，与不良结果有关。与胃肠道NHE3的上调导致的钠驱动的血浆体积扩张相结合，腹部循环似乎在PH-LHD的发病机制中发挥着重要作用。在心衰患者中，对于因HFpEF引起的PH-LHD，与安慰剂相比，利福西芬丹（一种钙增敏剂和ATP敏感的钾通道开放剂）与改善血流动力学和运动能力有关。尽管已知利福西芬丹能够增加收缩力，但减少应激时血容量通过腹部血管扩张似乎是改善的根本原因。因此，鉴于这些令人鼓舞的结果，进一步研究腹部血管收缩对动物模型和人类PH-LHD的发展和进展的影响是值得的。
4. 淋巴系统功能障碍
淋巴系统控制细胞外液体体积，每天可保留和输送高达8升的液体，其中约1.5升/天经过胸导管进入左锁骨静脉。这一功能是通过内在因素和淋巴管肌肉平滑肌的泵浦功能以及呼吸周期、骨骼肌收缩和周围血管脉动等外在因素实现的。在心力衰竭中，升高的中心静脉压力可能阻碍胸导管的排出，从而增加静水压，最终导致细胞外液体增加。最近的数据显示，由于微血管疾病和毛细血管稀化伴随着扩张、功能障碍的淋巴管，在HFpEF中淋巴储备减少。淋巴系统在肺部的毛细血管被扩招时通过均匀分布的血液流动来缓冲来自心脏的充盈压力。胸腔淋巴系统通过适应性地储存细胞外液体来将肺部与增加的心脏充盈压力分隔开来。肺部结缔组织和胸膜间隙中的淋巴血管可以作为高容量储备器来排除液体，其体积在慢性情况下可增加多达10倍。在PH-LHD中，LA压力是PH发展的主要驱动因素之一，淋巴系统作为多余容积的储备器的功能有助于在一定程度上减轻驱动PH的静水压力。当最大淋巴外流速率超负荷时，液体和蛋白质都会停滞在间质区，导致持续的水肿发展。尽管HFpEF患者的淋巴管数量较少且直径较大，但排水仍受损。淋巴系统作为容积和压力的储备器有助于肺血管血流动力学。在慢性充血的情况下，淋巴管类似于肺血管床，会肌化和肥大。VEGF-D在慢性HF中升高，具有强烈的淋巴生成和血管生成功能。这一点的潜在影响很重要，因为在慢性HF中增加的循环VEGF-D可能在一定程度上是适应性的，可以促进更大的淋巴储备的发展。这些变化表明淋巴系统在PH-LHD的发展和进展中可能发挥关键作用，鉴于淋巴系统在缓冲淤血中的作用，因此应在临床前和临床设置中进行更广泛的研究。
未来方向 我们对于PH-LHD的理解存在许多知识盲点，从准确的诊断标准和合理的病理生理学和病理生物学疾病分类开始。提高对PH-LHD的理解最基本的要求是确立一个被广泛接受、可复制的疾病定义，尤其是通过刺激性操作。确定慢性LHD的持续时间和严重程度以及遗传、表观遗传和遗传因素对于Cpc-PH和Ipc-PH的风险发展的影响也至关重要。了解慢性炎症与代谢综合征、胰岛素抵抗以及肺血管床中收缩剂和舒张剂不平衡之间的相互作用，对于找到这些疾病过程中的可干预途径至关重要。鉴于PH-LHD的高患病率、发病率和死亡率，我们必须在基础、转化、临床和流行病学研究方面继续推动领域的发展，以便我们可以识别患有PH-LHD风险的患者，早期和准确地诊断，治疗并阻止疾病的进展。表3概述了关于改善对PH-LHD和驱动疾病进展的潜在病理生物学的重要未回答问题，我们希望这些问题能够为科学界提供刺激。
LHD导致的PH：未回答的问题
哪种刺激性操作对于PH-LHD的诊断最具特异性，什么是指示肺血管疾病的最佳诊断阈值？
LA功能障碍如何导致PH-LHD的发展？
Cpc-PH是Ipc-PH的进一步发展和更严重的形式，还是一种具有特定风险因素的不同疾病实体？
在适应性应对剪切应力的哪个阶段，细胞内信号传导和肺血管重塑变得病理性？适应性和不适应性重塑之间有哪些生物学驱动因素的差异？
血小板聚集和活化如何影响肺血管功能，哪些驱动因素在血流动力淤血中占主导地位？
在代谢综合征中，哪些特征对于在LHD环境中PH的发展最具影响力？胰岛素抵抗、慢性炎症和钠尿肽变化如何影响淤血？
增加的循环脂联素如何改变PH-LHD中的内皮功能？脂联素如何影响肺血管？其他与PH-LHD的发展和进展相关的脂联素有哪些？
静脉容量、外周静脉功能障碍和应激时血容量在PH-LHD的发展和进展中扮演什么角色？腹部血管收缩的分子驱动因子是什么，这些途径是否可以通过特定治疗来靶向？
淋巴系统功能障碍如何影响不同程度的淤血以及肺血管和右心室适应充血应激的能力？
哪些小动物和大动物模型最适合研究PH-LHD及其各种表型？
Cpc-PH表示混合性前后毛细血管肺动脉高压；Ipc-PH表示孤立性后毛细血管肺动脉高压；LA表示左心房；LHD表示左心疾病；MetS表示代谢综合征；PH表示肺动脉高压；RF表示风险因素；RV表示右心室。
总结
2组PH存在多种表型，可能在代谢、血流动力学和炎症方面存在显著变化。从血流动力学的角度看，Ipc-PH和Cpc-PH患者的肺血管疾病的严重程度可能因暴露于LA高血压的持续性和叠加的PAH风险因素引起的基础壁应力和损伤而有所不同。对于PH-LHD的病理生物学的理解目前有限。虽然内皮功能障碍、肥胖/代谢综合征、腹部血管收缩和淋巴系统功能障碍可能都起一定作用，但表型各异，疾病的主要驱动因素尚未完全确定。此外，目前没有直接治疗PH-LHD的方法，多次失败的肺血管扩张剂试验也有记录。更好地了解PASMC稳态的驱动因素以及疾病的生物学驱动因素对于干预这一疾病过程至关重要，无论是通过预防还是改善。
参考文献：
Huston JH, Shah SJ. Understanding the Pathobiology of Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease. Circ Res. 2022 Apr 29;130(9):1382-1403. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.319967. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35482841; PMCID: PMC9060387.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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