在由左心疾病（LHD）引起的心衰患者中，肺动脉高压（PH）的发展是常见的，并且具有不良的预后影响，目前尚无特定用于PH-LHD（也称为2型PH）的已知治疗方法。对于PH-LHD的诊断阈值和临床分类，仍在不断更新，因此，这对于在临床前环境中积极研究PH-LHD的基础和转化科学家来说是一个挑战。此外，尽管认为肺血管重塑是PH-LHD的病理生理学还不是很清楚，但它被认为是由于以下原因导致的：（1）由于左心房压力增加而导致的心脏壁应力增加；（2）血流动力学淤血引起的肺血管床剪切应力减少；（3）合并病引起的内皮功能障碍，对肺微血管直接损伤；以及（4）叠加的肺动脉高压危险因素。为了最终能够通过预防或治疗来修改疾病，必须进一步研究PH-LHD的各种驱动因素，包括内皮功能障碍、血管张力异常、血小板聚集、炎症、脂肪细胞因子以及系统并发症（包括腹腔淤血和淋巴功能障碍）。在这里，我们回顾了PH-LHD的诊断标准和各种血流动力学表型，以及潜在的导致该疾病的生物学机制，并探讨了有关PH-LHD病理生理学方面尚未回答的紧迫问题。
LHD-PH现状
左心疾病（LHD）影响着美国20岁以上人口中约10％的人，冠心病是死亡的主要原因。心力衰竭（HF）是LHD的最终结果，其在美国的患病率为5.4％，随着人口老龄化，疾病负担不断增加。作为临床综合症，HF分为2个主要分类：HF伴保留射血分数（HFpEF），其中左心室射血分数（LVEF）＞40％，和HF伴降低射血分数（HFrEF），其中LVEF≤40％。近年来，越来越多的人将LVEF为41％至49％的患者分为轻度降低射血分数HF，尽管这一人群（尤其是LVEF＞45％的患者）已被纳入了HFpEF的流行病学、病理生理学和临床试验研究中。在住院HF患者中，至少40％为HFpEF，而社区HF患者中约有一半为HFpEF。HF是一种高致病率和高致死率的综合症；无论是HFpEF还是HFrEF，其1年死亡率均高达35％，而HF的再入院率在18％至30％之间。合并肺动脉高压（PH）的发展标志着HF疾病过程中的重要事件，具有重要的生存意义。LHD，尤其是HF综合症，占PH患者的大多数，高达80％的病例。当代临床实践中与LHD相关的PH（世界卫生组织第2组PH）的最常见病因是HFpEF和HFrEF，而最初描述第2组PH的二尖瓣狭窄在发达国家现已相对罕见。因此，我们将重点放在与HFpEF和HFrEF相关的第2组PH（PH-LHD）上。尽管HF的患病率很高，但PH-LHD的病理生理学尚不明确，并且PH-LHD的临床前模型通常没有研究全面的血流动力学PH-LHD表型。在这里，我们回顾了患有PH-LHD的患者的各种血流动力学表型，探讨了潜在的导致这种障碍的生物学机制，并讨论了最迫切需要回答的问题。
PH-LHD定义
2018年世界肺动脉高压研讨会以来更新了疾病的血流动力学定义。推荐使用基于规范数据而不是专家意见的血流动力学阈值来定义肺动脉平均压（mPAP），将表明肺动脉高压的阈值降低至≥20 mmHg。此外，2018年世界肺动脉高压研讨会强调了以下事实：前毛细血管肺动脉高压（定义为肺血管阻力[PVR]≥3 Wood单位）在患有左心疾病引起的肺动脉高压的患者中也会发生，而合并前后毛细血管肺动脉高压（Cpc-PH）在临床实践中代表了一种相对常见的血流动力学表型。目前，第2组肺动脉高压有两种定义形式：（1）Cpc-PH（以往被称为与左心疾病不成比例的肺动脉高压），其标志是mPAP≥20mmHg，PVR≥3 Wood单位，以及肺动脉楔压（PAWP；左心房[LA]压力的替代指标）＞15 mmHg；（2）主要肺静脉高压，也称为孤立的后毛细血管肺动脉高压（Ipc-PH），其特点是mPAP≥20mmHg，PAWP＞15mmHg，但PVR＜3 Wood单位（见表1）。
第2组肺动脉高压定义的最近演变是一个进步，然而对其诊断的理解仍存在一些空白。2018年的诊断标准将肺动脉楔压（PAWP）作为左心侧充盈压力的主要测量指标和血流动力学充血的指示器。临床上，PAWP和左室舒张末压力（LVEDP）历来被互相替代使用；然而，多项研究显示这两种测量结果经常不同，而且这两种血流动力学指标有不同的含义。LVEDP和PAWP之间的可变一致性仅表现为中度相关性（R2=0.42），并受房颤的影响，后者是临床实践中常见的并发症。测量血流动力学充血的可靠性对于后毛细血管肺动脉高压的诊断以及最终治疗方案的实施至关重要。不应该互相替代地使用这些血流动力学值，重要的是要认识到这两个值测量的是不同的实体，即使没有二尖瓣疾病或心律失常。虽然在评估患有肺动脉高压的患者时，LVEDP通常被认为是左心室舒张末压力的血流动力学诊断的金标准，但PAWP反映了左心房的健康状况，更准确地代表了肺毛细血管床随时间所承受的压力。在适当测量的情况下，PAWP因此是对慢性血流动力学充血的更全面评估，反映了左心房对慢性压力负荷、左心房重塑以及随时间发生的左心房顺应性变化的反应。
在血流动力学充血下，左心房的反应和适应并非在心力衰竭综合症之间普遍相同；HFpEF表现出更大程度的左心房僵硬度，而HFrEF主要导致离心性左心房重塑。左心房功能障碍与HFpEF和HFrEF中肺动脉高压和右心室功能障碍的发展有关。左心房功能受损在HFpEF和HFrEF中均有预后价值。临床上，左心房应变，这是一种新兴的易于测量、可重复测量的左心房功能指标，可能在临床和研究中具有实用价值，分为3个阶段：蓄积期（在左心室收缩期内左心房充盈）、导管期（在早期左心室舒张期内左心房被动排空入左心室）和助推器期（在左心室舒张末期左心房收缩）。临床上，左心房功能障碍和充血可能决定对肺血管扩张剂的治疗反应，因为在左心房僵硬、不顺应的情况下，通过肺床增加的血流可能导致肺充血增加。通过利尿剂和全身后负荷减轻可以帮助减少流入左心房的血流，但最终，在实施肺血管扩张疗法时，左心房重塑的程度可能阻碍显著的症状改善，特别是考虑到左心房功能在LHD过程早期就受损。除心房心律失常的治疗和抗凝外，目前对左心房功能障碍的治疗选择是不存在的。心房心律失常明显与HFpEF的不良预后和右心室功能有关。通过心房颤动消融恢复窦性心律在HF中具有发病率和死亡率的益处，但不清楚恢复窦性心律对肺动脉高压的发展和严重程度有何影响，特别是当心房心律失常的治疗仅改善心房的电学功能而非机械功能时。对HFpEF和HFrEF对左心房结构和功能的变化更全面的了解对于确定肺动脉高压发展风险、HF中血流动力学肺动脉高压亚型的差异以及潜在治疗方法至关重要。
舒张压梯度，计算为PA舒张压与PAWP之间的差值，以及经肺梯度（TPG），计算为mPAP与PAWP之间的差值，曾经是LHD患者中PH诊断的关键，尽管在共识指南中最新的诊断标准中已不再提及，但仍然具有相关性。终末期HF中升高的TPG和PVR表明预后较差，并可能阻止心脏移植。在心脏移植评估中，对Ipc-PH和Cpc-PH之间的区分，或对终末期HFrEF中反应性PH与固定性PH的区分，是至关重要的。通常，对于那些PA收缩压≥50mmHg，TPG≥15mmHg，或PVR≥3Wood单位（WU），且全身收缩压>85mmHg的患者，建议进行系统性扩血管研究，以确定PH的严重程度，并通过降低全身后负荷来改善这些指标。在严重的并存右心衰的患者中，肺动脉压力不高，评估肺血管疾病的程度可能特别棘手。理论上，通过将心输出量纳入肺血管疾病的评估中，使用PVR在一定程度上克服了这个问题；然而，血流动力负荷、充血和肺血管招募都可能影响TPG和舒张压梯度，尽管舒张压梯度影响较小。目前使用的任何变量都不能完全了解PH-LHD中存在的肺血管疾病程度，而PH-LHD诊断标准中的这些细微之处通常不会在PH-LHD的临床前模型中考虑。
PH-LHD的血流动力学表型
PH-LHD的理论病理生理模型通常显示LHD过程（包括HFpEF和HFrEF）为一种疾病严重程度不断升级的连续过程，从Ipc-PH开始，随着血管重塑或对血流动力负荷的血管收缩反应逐渐发展为前血管性组分。当血流动力充血，LVEDP和LA压力增加时，会发生这种负荷，进而进展为肺充血，肺部体外液增加，以及系统性充血。当前的PH-LHD逐渐进展模型缺乏明确的纵向血流动力学数据来支持，且有证据表明Cpc-PH患者与肺动脉高压（PAH）具有重叠特征。这种重叠可能表明一些患者疾病过程加速，导致Cpc-PH，或者具有同时发展前血管病变和LHD的倾向。PH-LHD的可能表型及其相关性如图1所示。
图1. 左心病（LHD）中肺动脉高压（PH）的血流动力学表型。目前对于PH-LHD的理解是从孤立性后血管前充血PH（Ipc-PH）开始，逐渐恶化，最终发展为合并的，毛细血管前后合并PH（Cpc-PH）。然而，LHD患者的肺血管阻力（PVR）升高程度很可能取决于LHD的严重程度和肺动脉高压（PAH）的风险因素（RFs）的存在。如果存在PAH的RFs，PVR可能较高，Cpc-PH将更严重。另一方面，有些患者在仅轻度升高肺动脉楔压（PAWP）的情况下，PVR和舒张压梯度（DPG）均非常高。这些患者很可能具有优势的PAH，但存在心脏代谢性的RFs。从技术角度来看，这些患者会被归类为PH-LHD，因为PAWP升高，但从表型角度来看，更类似于1型PAH。LA表示左心房；mPAP表示平均肺动脉压力；PA表示肺动脉。
自从最初的世界肺动脉高压研讨会以来，大部分的亚组分型、表型和治疗方案的制定都是在假设患者仅有一种类型（前毛细血管或后毛细血管）的肺动脉高压的情况下进行的。在临床实践中，很少有患者仅表现出孤立的前毛细血管肺动脉高压，而没有其他的左心病（LHD）风险因素（RFs）。肥胖、睡眠呼吸暂停、房颤、高血压、吸烟和糖尿病的普遍存在，甚至在50岁以下的人群中，意味着相当一部分人口不可避免地存在1或2个LHD风险因素。这些风险因素在普通人群中的普遍存在表明，肺动脉高压和左心病不可能是互斥的，尤其是在结缔组织疾病患者中，这些患者很可能同时具有左心病和肺动脉高压的强烈风险因素。依赖于一个（变量且相对不甚理解的）血流动力学数据集，几乎是孤立地采集，没有考虑先验概率和重叠的疾病过程，导致了对于谁能够接受肺动脉高压治疗的非常严格的定义。存在明确的流行病学、血流动力学和遗传学上的相似性，使得PH-LHD患者（特别是Cpc-PH表型）与肺动脉高压患者的人群之间存在联系。证据显示，具有肺血管疾病证据的PH-LHD患者（PVR ≥3 Wood单位）预后更差，因此，这些肺血管功能和结构的变化可能是不同病理生理学的标志，并可能成为潜在的治疗靶点。将具有肺动脉高压风险因素的PH-LHD患者进行亚组分型可能有助于区分出一种与主要受充血驱动的肺动脉高压不同的患者群体。图1总结了PH-LHD的两个不同的理论模型（渐进性连续性与风险因素重叠），这对于PH-LHD的基础和转化性科学研究具有重要意义。
肺动脉高压导致结构和功能的改变
慢性血流动力学充血被认为会逐渐引发左心房和肺血管的结构和功能改变。对于压力和容积负荷的反应使左心房扩张，并且心肌细胞结构和机械功能发生变化，导致左心房机械功能障碍。最终，左心房的僵硬度增加，其作为左心室与肺循环之间的压力和容积缓冲储库的功能受损。在HF情况下，左心房功能的丧失（尤其是左心房储备功能的丧失 - 即左心房在室壁舒张期从肺静脉中充盈的能力）与更低的肺动脉顺应性（CPA）和更高的肺血管阻力（PVR）相关联（图2）。失去的左心房顺应性会导致肺动脉僵硬度增加。肺动脉僵硬度与右室功能严重程度直接相关，这表明这种人群的右室功能受到后负荷（PVR）和脉动负荷（肺动脉僵硬度）的影响，其中脉动负荷似乎有更大的影响。这些变化有效地将肺血管系统从一个低压、高顺应性的系统切换为相对高压、低顺应性的系统。然而，一些数据与这一理论背道而驰，因为在大型基于电子健康记录的队列中，Cpc-PH在超声心动图上的心脏结构改建较Ipc-PH更不严重。Cpc-PH患者在超声心动图上的左心房和心室尺寸更小，左心室肥厚较轻（左心室质量较小，左心室厚度较低）与Ipc-PH相比。这些结构变化的轻微严重程度引发了一个问题，即在Cpc-PH患者中肺血管是否具有患充血应激的潜在易感性或增加敏感性，即在Cpc-PH患者中，舒张功能的微小变化是否在较大程度上产生影响。另一方面，在一些Cpc-PH患者中，PVR可能首先升高，从而导致向左心房和左心室的血流减少，然后由于左心病的风险因素导致PAWP后期增加。最后，回顾性电子健康记录队列中也存在误诊的可能性，这可能解释了上述发现。
图2. 左心房（LA）功能障碍与心力衰竭中的肺血管阻力和顺应性的相关性。左图，对于心力衰竭伴随保留射血分数（HFpEF）的患者，较差的左心房储备应变（表明左心房在室壁舒张期无法从肺静脉充盈）与升高的肺血管阻力（PVR）相关。中图，在HFpEF和收缩期射血分数减低（HFrEF）的患者中，较低的左心房排空分数（表明左心房功能较差）也与升高的PVR相关。右图，较低的左心房排空分数也与HFpEF和HFrEF中的肺动脉顺应性降低相关。w.u.表示wood单位。
对于肺血管在应对减少的左心房顺应性和由此产生的血流动力学压力增加时的分子、功能和结构变化，最初是适应性的，但持续的肺血管壁应力似乎推动了失调和病理性的改变。在PH-LHD患者的动物模型和患者中，CPA的改变与弹性蛋白的丧失和细胞外基质的扩展同时发生。这些结构性变化被怀疑与毛细血管壁的应力破裂或压力损伤有关。在动物模型中，水肿引起的对肺泡-毛细血管界面的损伤会激活基质金属蛋白酶，降低血管内皮的强度并增加其通透性。急性心源性肺水肿患者循环中的肺表面活性蛋白水平升高，这些蛋白会渗透过受到应力或破坏的肺泡-毛细血管界面。尽管急性肺水肿得到治疗和缓解，但循环中的肺表面活性蛋白水平仍会持续上升，持续时间可长达2周，表明肺泡-毛细血管界面的紊乱持续存在。与肺表面活性蛋白一样，急性肺水肿时循环中的TNFα（肿瘤坏死因子-α）水平也升高，并在临床缓解后同样持续存在。这些发现表明，由于LHD引起的心源性肺水肿对毛细血管-肺泡界面的损伤在解除后仍然持续存在，可能有触发全身炎症的潜力。
在PH-LHD中，肺血管的组织学结构改变经常发生，与首次在重度二尖瓣狭窄患者中描述的血管发现类似，表现为肺动脉病变和静脉病变。慢性HF患者的肺实质尸检标本显示，在肺血管系统的整个谱系中，均存在充血性血管病变和血管重塑。静脉、毛细血管和动脉的重塑是由于LA高压引起的，受肺血管中适应性和失调性途径的驱动。壁应力在压力负荷的血管中增加，并在血管中引发结构性改变以适应压力，从而导致血管扩张和血管壁厚度增加。与健康对照组相比，PH-LHD患者的尸检标本显示，PA和肺静脉的内膜和中膜厚度增加，但较肺静脉闭塞性疾病（图3）中的结构性变化较少。PH-LHD中PA收缩压的更严重升高与更大程度的动脉和静脉重塑相关，PH-LHD中的动脉化静脉百分比较肺静脉闭塞性疾病更高（图3）。对于在HFrEF患者中进行心脏移植的PH-LHD（定义为PA收缩压>30mmHg或mPAP≥19mmHg）的肌层动脉进行的独立研究表明，所有患者的中膜厚度增加，而没有明显的内膜纤维化，尽管中膜厚度与移植后血流动力学无关。对于接受LV辅助装置的HFrEF患者，肺活检显示动脉和静脉的血管媒介、内膜和外膜体积增加，相比之下，对照组中没有明显变化。在某些情况下，接受LV辅助装置治疗的PH-LHD患者的中层和内膜重塑几乎闭塞了管腔，显示了PH-LHD环境中可能发生的严重结构性血管变化。
图3. 肺心病引起的肺动脉高压的组织学肺血管重塑。左，对比健康对照组、伴有心衰有保留射血分数（HFrEF）的PH、有保留射血分数（HFpEF）的PH和肺静脉闭塞性疾病（PVOD）患者之间的肺动脉、肺静脉和不确定性血管。展示了在每个组中中层和内膜增厚的中位数值附近进行重塑的代表性血管。右，顶部，从健康对照组（正常）到PH-HFrEF再到PH-HFpEF再到PVOD（最严重异常），肺动脉和肺静脉的中层和内膜增厚呈逐渐加重的趋势。右，底部，肺动脉和肺静脉的中层和内膜增厚与PH的严重程度（增加的肺动脉收缩压[PASP]）呈正相关。实线表示基于中层/内膜增厚估计的PASP，虚线表示95%置信区间。%IT表示百分比内膜厚度；%MT表示百分比中膜厚度；IV表示不确定性血管。
在PH-LHD中，适应性和不良性结构变化之间的区别尚未明确定义。左心房对压力和容积的升高非常敏感，并迅速对这些血液动力学紊乱做出反应。HFpEF的犬模型显示了左心房对压力和容积应激的早期适应性反应，表现为左心房扩张和增强的收缩功能。然而，随着持续的血液动力学应激，左心房的压力-容积关系发生变化，左心房的顺应性降低，此时这些反应转变为不良性。这些左心房的变化导致房室解耦和因左心室每搏量减少而导致的心输出量减弱。左心房顺应性的降低会影响其蓄积功能，该功能可以缓冲肺血管床对增加的左心室压力；由此导致左心房压力升高，使得肺血管阻力/顺应性关系发生变化，任何给定的肺血管阻力下顺应性都较低。早期缓解左心房高压可以改变这些血管变化，预防组织学上的肺血管重塑和肺血流动力学变化。肺血管床在血液动力学应激下经历肺静脉、毛细血管和动脉的重塑，出现内皮功能障碍、纤维化和平滑肌增生。这些变化被证明是不良性的，因为即使缓解左心房高压，PVR和顺应性的异常仍然持续存在。
有证据表明PAH和Cpc-PH亚组之间存在遗传重叠，这可能有助于肺血管疾病的严重程度。导致多种蛋白质在PAH中被过度表达的单核苷酸多态性也在Cpc-PH中得到证实。这些单核苷酸多态性编码了细胞外基质、基底膜结构的修饰，以及肌动蛋白结合和结构分子活性的修饰。这些基因变异在Ipc-PH中未发现，这表明可能存在一种特定的遗传亚组，易于Cpc-PH模式的PH-LHD。这些发现表明存在一个“两次打击”假设，即在LHD环境中发展前瞻性PH需要第二次损伤（如遗传、代谢或激素），使其易患肺动脉病。下面，我们将概述在PH-LHD疾病背景下可能影响肺血管疾病的潜在因素的相关数据。
PH-LHD 的病理生物学
PH-LHD的病理生理机制以及疾病严重性和PH-LHD发展的贡献因素尚未被很好地理解，尤其是在HFpEF中。出现了一些新的证据，表明潜在的炎症、激素和代谢紊乱似乎对LHD中的肺血管疾病起到了贡献作用。图4总结了我们目前对PH-LHD病理生物学的理解，以下将详细解释。
图4. 左心疾病（LHD）中肺动脉高压（PH）的病理生物学贡献因素。壁应力和切应力是自适应和不适应过程的驱动因素，导致内皮功能障碍、平滑肌肥大和炎症。这些影响内皮功能的调节剂在PH-LHD中既在全身范围内产生作用，也在局部产生作用。插图作者：Patrick Lane。5-HT表示5-羟色胺；5-HTR表示5-羟色胺受体；ANP表示心房钠利钠肽；COX表示环氧合酶；CRP表示C-反应蛋白；eNOS表示内皮NO合酶；ET-1表示内皮素-1；ETA表示内皮素A受体；ETB表示内皮素B受体；IL-6表示白细胞介素-6；IPR表示前列环素I2受体；IR表示胰岛素受体；PGI2表示前列腺素I2；TNF-α表示肿瘤坏死因子α；TPR表示TXA2受体；TXA2表示TXA2。
PH-LHD病理生理学机制及未来研究方向，详细请看第二部分！
参考文献：
Huston JH, Shah SJ. Understanding the Pathobiology of Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease. Circ Res. 2022 Apr 29;130(9):1382-1403. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.319967. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35482841; PMCID: PMC9060387.
转自：“肺动脉高压研究进展”微信公众号
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