Gastroenterology | 武汉大学缪小平/田剑波发现选择性剪接的遗传控制及其对结直肠癌发病的作用机制

选择性剪接的失调与多种人类疾病有关，探索转录剪接背后的遗传变异对剖析癌症的分子机制至关重要。该研究全面剖析了剪接数量性状基因座（sQTLs）在癌症中的作用，并着重阐明其在结直肠癌（CRC）中独特的机制作用。

2023年8月2日，武汉大学缪小平及田剑波共同通讯在Gastroenterology（IF=29）上在线发表题为“Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms”的研究论文，该研究通过全面的sQTL分析，确定了控制TCGA 33种癌症类型mRNA剪接的遗传变异体，并在154例结直肠癌组织中进行独立验证。随后，进行了大规模、多中心、多种族的病例对照研究（34585例病例和76023例对照）来检测sQTLs与CRC风险的相关性。并通过一系列体内外生物学实验，以研究sQTLs和靶基因的潜在作用机制。

sQTL的分子特征揭示了其在癌症易感性中的独特作用。肿瘤特异性sQTL进一步表明其对癌症发展的积极响应。此外，功能信息多基因风险评分突出了sQTLs在结直肠癌预测中的潜力。通过研究大规模人群，该团队确定了多序列相关的sQTL rs61746794的风险等位基因（T）显著增加了中国人群（OR=1.20, 95% CI=1.12-1.29, P=8.82×10-7）和欧洲人群（OR=1.11, 95% CI=1.07-1.16, P=1.13×10-7）的CRC风险。rs61746794-T促进了RBP PRPF8介导的PRMT7外显子16剪接，增加了PRMT7亚型（PRMT7-V2）的含量。与PRMT7-V1相比，PRMT7-V2的过表达显著增强了CRC细胞和异种移植肿瘤的生长。从机制上讲，PRMT7-V2催化H4R3和H3R2的精氨酸甲基化，随后调节YAP、AKT和KRAS途径等不同的生物学过程。选择性PRMT7抑制剂SGC3027对人CRC细胞表现出抗肿瘤作用。总之，该研究探索了多种QTLs和对剪接变异体与癌症发生的调控机制，并阐明了其作为生物标志物和治疗靶点的重要意义。

全基因组关联研究（GWASs）揭示了基因组区域与复杂性状和疾病之间的数千个遗传关联，但了解其分子功能仍是一项巨大的挑战。当前，普遍采用具有中间分子表型（如基因表达）的遗传变异体的数量性状基因座作图。然而，影响mRNA丰度的eQTL仅是解释疾病机制的一部分内容，迫切需要探索选择性剪接（AS）等除基因表达之外的其他分子机制。从不同角度进行深入分析将为遗传变异和人类复杂特征之间的联系提供新见解。

AS是一种关键的转录后调节机制，从单个基因产生具有不同功能的多种mRNA亚型。大约95%的基因以组织、状态或物种特异性的方式发生AS。AS的调节受到反式因子的严格控制，反式因子在组织发育过程中与前mRNAs中的顺式元件特异性结合。AS的失调影响基本的生物过程，是癌症等疾病发生的基础。在基础和转化肿瘤学中，癌症已经受到越来越广泛的关注。因此，系统研究调控异常剪接的潜在生物学机制对深入了解癌症病因具有重要意义。

选择性剪接的遗传控制及其对结直肠癌发病的作用机制（摘自Gastroenterology ）

控制前mRNA发生AS的遗传变异称为剪接数量性状位点（sQTL），可导致个体之间AS的差异，从而影响疾病风险。因此，对sQTLs的鉴定可能是完全理解遗传变异对癌症病因学作用的重要一步。然而，sQTLs的系统功能特征、对疾病遗传性的作用机制和临床应用仍是未知。更重要的是，尚不清楚sQTLs影响肿瘤发生的潜在机制。此外，研究表明许多遗传变异与稳定状态下的mRNA剪接无关，但可能影响特定状态下的动态剪接过程。该过程在某种程度上由信号分子、激酶和剪接因子等以状态依赖模式起作用的因子促成。特别是在癌症研究中，通过精确比较肿瘤和正常组织的状态来识别肿瘤特异性sQTLs是破译癌症发展机制的重要补充。

为填补上述空白，该研究对33种癌症类型中的sQTLs进行分析，并表征了这些sQTLs及其剪接基因的功能特性。作者扩展了不同状态的sQTLs列表（21种癌症类型中与16种组织匹配的正常样本），突出肿瘤特异性sQTLs的状态特异性QTL对参与癌症发展的顺式调控机制尤为必要。随后，作者在结直肠癌肿瘤和正常组织中建立了第一个独特的中国sQTL图谱，并验证了sQTL在组成结直肠癌遗传结构中的独特作用。最后，该研究明确了PRMT7中的功能性sQTL rs61746794与不同人种CRC风险相关。总之，该研究的sQTL资源加深了相关学者对遗传变异影响转录物亚型并最终影响癌症病因学机制的认识。

参考消息：

https://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(23)04839-4/fulltext#%20

转自：“iNature”微信公众号

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