截至2023年8月6日，香港中文大学于君团队在Cancer Cell，Journal of Hepatology，Nature Microbiology，Nature Communications ，Gastroenterology，Cell Reports，Gut 及Nature Reviews Clinical Oncology 等发表32篇论文。由于篇幅有限，iNature介绍了其中的9篇文章：
【1】KRAS是驱动结直肠癌（CRC）免疫抑制的重要肿瘤内在因子。2023年8月4日，香港中文大学于君及Chi Chun Wong共同通讯在Nature Communications 发表题为“Targeting of SLC25A22 boosts the immunotherapeutic response in KRAS-mutant colorectal cancer”的研究论文，该研究证明了SLC25A22是突变型KRAS诱导的CRC免疫抑制的基础。在免疫功能正常的雄性小鼠和人源化雄性小鼠模型中，SLC25A22敲除通过减少髓源性抑制细胞(MDSC)和增加CD8+ T细胞抑制KRAS突变CRC肿瘤生长，这意味着突变KRAS驱动的免疫抑制被逆转。机制上，该研究发现SLC25A22在促进天冬酰胺中起核心作用，天冬酰胺结合并激活SRC磷酸化。天冬酰胺介导的SRC促进ERK/ETS2信号传导，从而驱动CXCL1转录。分泌型CXCL1通过CXCR2趋化MDSC，导致免疫抑制微环境。靶向SLC25A22或天冬酰胺损害KRAS诱导的MDSC在CRC中的浸润。最后，研究证明靶向SLC25A22联合抗PD1治疗可以协同抑制MDSC和激活CD8+T细胞来抑制体内KRAS突变CRC的生长。因此，该研究确定了KRAS突变型CRC中驱动免疫抑制的代谢通路。
【2】2023年7月25日，香港中文大学于君和南洋理工大学Sunny H Wong共同通讯在Gut （IF=25）在线发表了题为“Roseburia intestinalis generated butyrate boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer by activating cytotoxic CD8+ T cells”的研究论文，该研究旨在检测肠道拜瑞氏菌在结直肠肿瘤发生和免疫治疗中的作用。该研究结果表明肠道拜瑞氏菌及其代谢物丁酸盐在提高结直肠癌患者免疫治疗疗效方面具有潜在的临床影响（点击阅读）。
【3】2023年7月20日，香港中文大学于君、胡嘉麒（William Ka Kei Wu）及Matthew Tak Vai Chan共同通讯在Cancer Cell 在线发表了题为“Carnobacterium maltaromaticum boosts intestinal vitamin D production to suppress colorectal cancer in female mice”的研究论文，该研究发现在两种小鼠CRC模型中，给予麦芽香肉杆菌能以雌性特异性的方式减少肠道肿瘤的形成。麦芽香肉杆菌以雌激素依赖的方式定植肠道，并与其他微生物一起增加肠道维生素D的产生，激活宿主VDR以抑制结直肠癌（点击阅读）。
【4】2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Targeting N6-methyladenosine reader YTHDF1 with siRNA boosts anti-tumor immunity in NASH-HCC by inhibiting EZH2-IL-6 axis 2”的研究论文，该研究探讨了YTHDF1在NASH-HCC中的功能作用、分子机制及其与肿瘤免疫微环境的相互作用。该研究发现YTHDF1通过EZH2-IL-6信号传导促进NASH-HCC的肿瘤发生，其招募和激活MDSCs导致细胞毒性CD8+ T细胞功能障碍。YTHDF1可能是提高NASH-HCC抗PD-1免疫治疗应答的新靶点（点击阅读）。
【5】2023年7月15日，香港中文大学于君团队在Journal of Hepatology （IF=26）在线发表题为“Bifidobacterium pseudolongum-generated acetate suppresses non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究表明假长双歧杆菌产生的乙酸盐抑制非酒精性脂肪肝疾病相关的肝细胞癌。该研究表明假长双歧杆菌通过肠-肝轴分泌抗肿瘤代谢物乙酸盐，对NAFLD-HCC具有保护作用。假长双歧杆菌是预防NAFLD- 2型HCC的潜在益生菌（点击阅读）。
【6】2023年6月29日，香港中文大学于君团队在Nature Microbiology（IF=28）在线发表题为“Parabacteroides distasonis uses dietary inulin to suppress NASH via its metabolite pentadecanoic acid”的研究论文，该研究发现可溶性纤维菊粉（inulin）被发现比不溶性纤维素更有效地抑制小鼠NASH进展，如肝脏脂肪变性、坏死炎症、球囊和纤维化的减少。总的来说，这表明肠道菌群成员可以利用膳食纤维产生有益的代谢物来抑制代谢性疾病（点击阅读）。
【7】2023年5月9日，香港中文大学于君团队在Gastroenterology 在线发表了题为“ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy”的研究论文，该研究揭示了AlkB同源物5 (ALKBH5)，一种RNA N6 -甲基腺苷(m6A ) 去甲基化酶，能驱动免疫抑制，是促进结直肠癌ICB治疗的分子靶点。该研究在CRC中发现了ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1轴，该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。研究结果表明，靶向ALKBH5是一种很有前途的策略，能使CRC对免疫治疗重新敏感（点击阅读）。
【8】2023年3月22日，香港中文大学于君及北京大学季加孚共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“The N6-methyladenine DNA demethylase ALKBH1 promotes gastric carcinogenesis by disrupting NRF1 binding capacity”的研究论文，该研究发现胃癌(GC)细胞和肿瘤与正常的胃组织和细胞相比，6mA水平明显降低。ALKBH1抑制AMPK信号，导致代谢向Warburg效应转变，促进肿瘤发生。
【9】2023年1月30日，香港中文大学于君团队在Gut 杂志在线发表题为“Targeting m6A reader YTHDF1 augments antitumour immunity and boosts anti-PD-1 efficacy in colorectal cancer”的研究论文，该研究通过整合MeRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq发现p65/Rela是YTHDF1的靶点。该研究表明YTHDF1通过m6A-p65-CXCL1/CXCR2轴抑制抗肿瘤免疫，促进CRC，是免疫检查点阻断治疗的治疗靶点（点击阅读）。
结直肠癌（CRC）是最常见的癌症之一，转移性结直肠癌的预后仍然很差。靶向T 细胞抑制分子（如 PD1 和 CTLA-4）诱导 T 细胞介导的抗肿瘤免疫，在具有微卫星不稳定性高 （MSI-H） 或 DNA 错配修复缺陷 （dMMR） 的超突变肿瘤中具有显着效果。尽管如此，这只占 CRC的一小部分（5%），强调需要改善CRC对ICB的反应。
激活KRAS突变（45%）是CRC的驱动因素。根据CRC3的共识分子亚型(CMS)， KRAS突变与免疫浸润不良的CMS3亚型相关。在癌症基因组图谱(TCGA)和KFSYSCC CRC数据集中，突变型KRAS与淋巴细胞浸润减少相关。携带KRASG12D突变CRC的小鼠表现出免疫抑制和对抗PD1治疗的耐药性。这凸显了突变型KRAS通过抑制抗肿瘤免疫在驱动CRC进展中的作用。
众所周知，KRAS很难用小分子靶向。Sotorasib是首创的KRASG12C抑制剂，未能获得有益 KRASG12C结直肠癌。之前的工作表明，线粒体转运蛋白家族(SLC25)成员SLC25A22可促进谷氨酸转运穿过线粒体内膜进入线粒体基质，在KRAS突变型CRC中，SLC25A22通过产生对抗氧化防御和表观遗传失调至关重要的代谢物发挥致癌因子的作用。
文章模式图（图源自Nature Communications ）
该研究表明SLC25A22作为KRAS突变型CRC的免疫治疗靶点。SLC25A22的敲除通过抑制CXCL1逆转KRAS介导的免疫抑制，从而损害髓源性抑制细胞（MDSC）募集并诱导细胞毒性T细胞活化。最后研究证明了靶向SLC25A22的siRNA纳米颗粒与抗PD1协同抑制KRAS突变型CRC中的肿瘤生长。因此，研究建议SLC25A22作为治疗靶点，以改善KRAS突变型CRC对ICB治疗的反应。
参考消息：
https://doi.org/10.1038/s41467-023-39571-6
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