Nature Medicine | 澳门科技大学张康/北京邮电大学王光宇开发新的方法，用于预测新冠病毒感染性和变异进化

宿主-病原体相互作用和病原体进化的基础是病毒和宿主蛋白质之间的蛋白质-蛋白质相互作用。了解病毒变异如何影响蛋白-蛋白结合对于预测病毒与宿主的相互作用非常重要，例如新的致病性SARS-CoV-2变异的出现。

2023年7月31日，澳门科技大学张康及北京邮电大学王光宇共同通讯在Nature Medicine（IF=83）在线发表题为“Deep-learning-enabled protein–protein interaction analysis for prediction of SARS-CoV-2 infectivity and variant evolution”的研究论文，该研究提出了一个基于人工智能的框架，称为UniBind，其中蛋白质在残基和原子水平上以图形表示。UniBind集成了蛋白质的三维结构和结合亲和力，能够多任务学习异构生物数据整合。

在对基准数据集的系统测试和进一步的实验验证中，UniBind有效且可扩展地预测了SARS-CoV-2刺突蛋白变体对其与人ACE2受体结合亲和力的影响，以及对SARS-CoV-2中和单克隆抗体的影响。此外，在跨物种分析中，UniBind可用于预测宿主对SARS-CoV-2变体的易感性，并预测未来病毒变体的进化趋势。这种计算机方法有可能作为有问题的新出现的SARS-CoV-2变体的早期预警系统，并促进对蛋白质-蛋白质相互作用的研究。

以结合亲和力为特征的蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)是许多基本生物医学过程的基础。在微生物学和传染病研究中，这种相互作用决定了病原体与宿主的相互作用以及毒力和免疫逃逸等过程。SARS-CoV-2的刺突蛋白(S-protein)及其与靶细胞上的血管紧张素转换酶2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2)或中和抗体的相互作用分别是其毒力和免疫逃逸的基础。因此，S蛋白的突变会影响毒力和免疫逃逸。

事实上，在全球大流行期间，这种突变引发了COVID-19感染浪潮，这与新的SARS-CoV-2变体(VOCs)的演变和出现相对应。例如，S蛋白中的D614G和N439K的替换驱动了最初的感染浪潮。在Alpha和Delta变异中积累的额外的非同义突变分别驱动了第二波和第三波感染。Omicron变体(BA.1至BA.5，以及最近的亚谱系BA.4.6, BA.5.9, BQ和XBB)具有一个超突变的S蛋白，在受体结合域(RBD) 中有许多氨基酸取代。其中一些取代可能改变对ACE2的结合亲和力，而其他取代可能导致抗体逃逸。因此，能够预测这些和其他氨基酸取代对ACE2结合亲和力和免疫逃逸的影响是很重要的。

实验生物学中高通量方法的快速发展产生了前所未有的序列数据，通过多种方法测量了相应的结合亲和力信息。突变蛋白相互作用的结构动力学和能量数据库(SKEMPI) v.2.0数据库包含超过7000个结构解决的蛋白质复合物的氨基酸取代所引起的亲和力变化。已经提出了许多计算方法来计算突变时结合亲和力的变化。然而，以前的方法在新变体上的吞吐量和/或性能是有限的。最近，“深度突变扫描”(DMS)数量的快速增长已经产生了大规模的数据集，这些数据集有可能揭示蛋白质的内在特性，并且与其他大型蛋白质组学和生化数据库(如SKEMPI v.2.0)一起，这些数据为模拟SARS-CoV-2突变的变化并评估其功能影响提供了独特而令人兴奋的机会。许多人致力于开发基于机器学习的方法来计算PPI预测。然而，这些基因仅局限于处理特定的刺突片段，而新出现的RBD变体在这些特定片段之间甚至之外携带了多个突变。因此，当前方法的有限性能突出了构建人工智能(AI)系统的迫切需要。

UniBind框架的工作流程（图源自Nature Medicine ）

在该研究中，利用异构数据集，作者开发了一个名为UniBind的人工智能模型，该模型预测了S蛋白变体与ACE2受体以及中和单克隆抗体之间的结合亲和力。然后，作者展示了如何使用这种分析来预测免疫逃逸和病毒进化。总之，UniBind为预测蛋白质-蛋白质复合物的亲和力提供了一个总体框架，并为快速预测、未来的疫情监测和未来疫苗和疗法的加速开发奠定了基础。该系统的最大公共可用性也将使其成为研究和公共卫生管理的广泛有用资源。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02483-5

转自：“iNature”微信公众号

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