作者：黄珊珊#，谢卓#，韩婧#，王慧玲，杨光，李蔓英，周高适，王莹，黎丽旋，李莉，曾志荣，于君，陈旻湖*，张盛洪*
（黄珊珊助理研究员、谢卓博士及韩婧博士为共同第一作者，张盛洪教授及陈旻湖教授为共同通讯作者）
克罗恩病（CD）是一种慢性、复发性的胃肠道炎症疾病，以节段性溃疡、狭窄和穿孔为特征。肠道屏障功能紊乱在CD的发生发展中起核心作用。来自中山大学附属第一医院的张盛洪教授及陈旻湖教授团队发现钙黏蛋白20（PCDH20）在肠道稳态、肠黏膜屏障完整性及CD发展中起重要作用。
该研究发现，PCDH20在CD患者及两种小鼠肠炎模型的结肠黏膜中均呈低表达。特异性敲除小鼠的肠上皮Pcdh20基因导致肠上皮形态异常，主要表现为结肠隐窝及上皮细胞微绒毛均缩短。进一步研究证明，敲除PCHD20导致的肠上皮细胞增殖及分化缺陷是形态异常的基础。而分化异常则进一步导致肠道微生态的紊乱。以上提示PCDH20通过调节细胞增殖和分化维持肠上皮形态和微生态平衡。
为了探讨PCD20在克罗恩病中的作用，该研究在PCDH20肠上皮特异性敲除小鼠中构建了两种化学诱导性肠炎模型。该研究发现，肠特异性敲除PCDH20显著加重小鼠DSS、TNBS结肠炎的肠道炎症及肠黏膜屏障破坏程度（图1）。
图1 敲除肠上皮PCDH20加重结肠炎症及黏膜屏障破坏程度
为了进一步探讨PCDH20调控上皮屏障的机制，该研究利用蛋白组学及磷酸化蛋白组学联合分析发现，在肠炎中，敲除肠上皮PCDH20使黏附连接成为富集最显著的细胞成分。采用透视电镜观察发现，敲除肠上皮PCDH20使黏附连接，而非紧密连接，在结肠炎症后期出现显著裂隙（图2）。黏附连接由钙黏蛋白及连环蛋白（catenin）复合物组成。连环蛋白复合物则包含α-catenin，β-catenin及p120-catenin。进一步体内外实验证明，肠上皮特异性敲除通过调节β-catenin及p120-catenin磷酸化破坏黏附连接紧密性及屏障完整性，从而加重结肠炎症。
图2 特异性敲除肠上皮PCDH20损伤黏附连接紧密性
为了探讨PCDH20如何调控黏附连接蛋白，该研究使用Biogrid数据库预测并行体外实验验证，内质网应激的关键分子——转录激活因子6（ATF6）是PCDH20的下游相互分子。据文献报道，C/EBP-同源蛋白（CHOP）是内质网应激中ATF6的下游伴侣[25, 28]，且可抑制β-catenin通路[29, 30]。进一步实验表明，在肠上皮特异性敲除Pcdh20的结肠炎小鼠和敲低PCDH20缺失的结肠细胞系中，使用选择性ATF6激动剂可逆转失调的CHOP/β-catenin/p-120-catenin通路，进而挽救损伤的肠道屏障。
图3机制图：PCDH20部分通过ATF6/CHOP/β-catenin/p-p120-catenin轴维持黏附连接紧密性结肠炎。
该研究揭示了PCDH20是维持肠道上皮稳态和屏障完整性的一个重要因素。PCDH20通过ATF6/CHOP/β-catenin/p-p120-catenin信号通路维持黏附连接紧密性，进而减轻肠道炎症。这项研究为PCDH20依赖的肠道屏障功能和CD肠道稳态机制提供了新见解。因此，上调PCDH20或选择性激活ATF6以促进肠上皮屏障完整性，可能是未来治疗CD的一种新策略。
通讯作者介绍
张盛洪教授
中山大学附属第一医院消化内科教授、主任医师，博士研究生导师
中华医学会消化分会青年委员
中华医学会消化分会IBD学组青年俱乐部副组长
广东省医学会消化内镜青年委员会副主任委员
Frontiers in Immunology （IF 7.3）副主编
主持国自然及省部级科研基金10余项，以第一作者及通讯作者发表SCI论文70余篇，其中1篇发表在JAMA
陈旻湖教授
中山大学附属第一医院消化内科教授、主任医师，博士生导师、消化内科学科带头人、首席专家
中华医学会消化病学分会主任委员
中国医师协会消化医师分会副会长
世界胃肠病组织指南委员会委员
第九届亚洲炎症性肠病协会主席
主持国自然重点、科技部重大专项及省部级科研基金30余项，发表SCI论文300余篇，曾获教育部自然科学奖一等奖、教育部科技进步奖二等奖及丁颖科技奖等多项科研成果奖
Genome Biology
doi:10.1186/s13059-023-02991-0
2022 Journal Metrics
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基因和遗传学 | JCR Q1
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Protocadherin 20 maintains intestinal barrier function to protect against Crohn’s disease by targeting ATF6
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