导语
血栓形成是冠状动脉粥样硬化及其并发症的重要因素，也是冠心病不良心血管事件的“始作俑者”，常可造成患者心肌梗死甚至死亡等严重后果，因而备受关注。
在第24届中国南方国际心血管病学术会议上，北部战区总医院韩雅玲院士就“冠心病抗栓治疗新视角”展开经验分享，医谱学术特将精华内容整理成文，供临床医生参考。
构建适合中国人的风险评分体系
针对如何构建适合中国人的风险评分体系，韩雅玲院士着重介绍了两项研究，并对未来风险评估体系的构建指明了方向。
风险分层下个体化抗血小板策略回顾分析
该研究[1]纳入2016年3月至2019年3月间于北部战区总医院心内科住院接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者19704例，依据GRACE出院评分进行风险分层，进而分析患者出院后不同双联抗血小板治疗（DAPT）策略与缺血/出血事件的相关性。
结果显示，高危缺血患者替格瑞洛使用比例偏低。依据GRACE评分危险分层后，低危缺血患者替格瑞洛的使用与出血风险增加相关，其缺血风险替格瑞洛与氯吡格雷无差异；高危缺血患者替格瑞洛与缺血风险降低相关，其出血风险与氯吡格雷无差异。GRACE评分对于中国ACS患者P2Y12受体拮抗剂的选择具备一定的价值。
OPT-CAD缺血风险评分
冠心病优化抗血小板（OPT-CAD）研究[2]在全国109家中心共入选14 032例接受抗血小板药物治疗的冠心病患者，从中推导出OPT-CAD缺血风险评分并进行了内部验证。OPT-CAD评分包括年龄、心率、高血压史、心肌梗死史、缺血性卒中史、肾功能不全、贫血、左心室射血分数降低、肌钙蛋白升高、心电图ST段改变共10个临床常用指标。低、中、高危风险评分分别为0~90、91~150和≥151分。
研究显示，相较于GRACE评分，OPT-CAD评分在预测ACS患者长期缺血事件及全因死亡方面有更好的辨识度、敏感度和准确率[2]，对ACS PCI患者P2Y12抑制剂种类选择具有指导意义[3]。目前，OPT-CAD评分手机微信小程序已上线，打开手机微信，搜索小程序：opt评分即可使用。
未来：建立综合风险评估体系
目前韩雅玲院士团队正在开展OPT-CAD评分指导的双联抗血小板降阶时机的相关研究，以进一步明确OPT-CAD评分对临床抗板疗程决策的意义。未来也将开展基于大数据和AI的综合风险评估体系研究，这一综合评估体系预计优于OPT-CAD体系，且可覆盖更广泛的人群。
个体化抗栓治疗策略的探索
韩雅玲院士指出，当前对于冠心病个体化抗栓治疗策略，主要有以下几方面的探索：
1.缺血和出血双高危患者优化抗血小板治疗的探索--OPT-BIRISK研究
OPT-BIRISK研究[4]是全球第一个探索双高风险ACS患者最佳抗血小板策略的大规模、双盲随机对照试验（RCT），于2020年11月完成101家研究中心7769例ACS患者的入选。目前已完成全部随访、溯源和统计分析报告，于2023年4月7日完成揭盲，主要终点达成阳性，正在撰写和投稿过程中。
2.急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急诊PCI围术期优化抗凝研究
BRIGHT研究
BRIGHT研究[5]聚焦比伐芦定在急性心梗（AMI）急诊PCI围术期的应用，结果证实，比伐芦定术后延长注射3-4h可有效降低急性支架内血栓（ST）。该研究在国际上首次提出PPCI抗栓空窗期的概念，采用术后足量延长注射的方法，覆盖抗栓空窗期，有效降低了急性ST发生风险，且不增加出血事件。文章在2015年发表于国际知名杂志JAMA上，引起广泛关注，并受到国际同道的高度评价。
BRIGHT-4研究
为进一步改进完善BRIGHT研究，韩雅玲院士团队又启动了BRIGHT-4研究[6]，该研究聚焦当前比伐芦定争议的焦点问题，采取针对性设计，于2019年2月启动入选，共纳入87家中心6016例患者。研究结果于2022年11月6日在美国心脏年会（AHA）Late breaking Science报告，并同期发表于国际顶级医学期刊《The LANCET》杂志。
研究证实，首次急诊经桡动脉行PCI的STEMI患者，与单独使用肝素相比，术中使用比伐芦定抗凝，辅以术后2-4h高剂量持续使用，可使30天主要终点事件的相对风险降低31%（NNT 76），其中全因死亡降低25%，大出血降低79%，支架血栓降低67%。研究一经发表即获得国际同行的高度认可与评价。2023年2月15日EHJ杂志发表的最新评论认为，随着随访期的延长，如再能加上非亚洲人群证据，研究有可能改变临床实践和指南。
3.新型DES术后缩短DAPT疗程的新策略
I LOVE IT-2研究[7-8]于国内首次提出抗血小板降阶治疗策略，验证了涂层可降解药物洗脱支架（DES）置入术后6个月DAPT的安全性。DAPT亚组5年结果显示，支架置入后采用6个月DAPT的安全性和有效性不劣于12个月DAPT，为涂层可降解DES术后缩短DAPT疗程提供了新策略。JACC INT配发同期述评，指出这是一项从模仿走向创新的中国临床研究[9]。后来，该研究还被欧州心脏病学会（ESC）纳入2017年DAPT指南和2018年心肌血运重建指南[10-11]。
4.高危PCI患者短期DAPT的研究（多国多中心RCT TWILIGHT）
TWILIGHT[12]是一项多国（11）、多中心（187）、随机双盲、安慰剂对照临床研究。其中，韩雅玲院士作为中国区PI，其主导的TWILIGHT-CHINA亚组研究[13]（n=1028，27个中心）证实了中国高危PCI患者中替格瑞洛联合阿司匹林3个月之后使用替格瑞洛单药治疗12个月，较常规替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗12个月显著降低了出血风险，且不增加缺血事件风险，该预设亚组研究取得了与TWILIGHT研究高度一致的结果。
5.高出血风险PCI患者1个月DAPT研究：TARGET SAFE 研究
TARGET SAFE 研究于2019年7月1日开始入选，至2023年4月，全国33家中心已完成全部入选（1720例），目前正在随访中，计划2024年4-5月获得1年随访结果。
6.转换至相对弱效P2Y12抑制剂的新药：维卡格雷（Vicagrel）II期研究
维卡格雷能抑制P2Y12 ADP受体，仅需一步CYP450酶代谢即可转化成活性中间体，克服氯吡格雷抵抗。维卡格雷II期研究[14]入选279例冠心病患者（其中稳定性冠心病51.97%，不稳定心绞痛40.86%，心肌梗死7.17%），观察维卡格雷20/5mg（负荷剂量/维持剂量）、24/6mg、30/7.5mg和氯吡格雷300/75mg的药代动力学差异。主要终点为28d血小板聚集抑制率。研究发现，不同剂量维卡格雷与氯吡格雷无明显差异，且起效快，其等效剂量仅为氯吡格雷的1/15，并保留了氯吡格雷低出血风险优势，24/6mg为最佳剂量。
7.长期抗栓治疗胃肠道损伤的防治：OPT-PEACE研究
OPT-PEACE研究[15]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，采用ANKON磁控胶囊胃镜（AMCE）评价，对比了冠状动脉支架植入后6或12个月DAPT与单药抗血小板治疗对胃肠道粘膜损伤的影响。
在历经52个月的研究后发现：在接受至少一次（1~3次）消化内镜检查的患者中，胃肠道溃疡发生率为39.7%（408/1028）；在所有内镜排除溃疡的患者中，1年内（6月+12月共2次）新发溃疡发生率为22.0%（172/783）；6~12个月单药抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷）对消化道黏膜的损伤比双抗减轻（溃疡发生率8.5% vs. 38.1%）。
该研究结果已在2021年美国经导管心血管治疗研讨会/年会（TCT 2021）Late Breaking Clinical Trial公布，并于JACC同步发表。研究一经发表，很快便成为高被引文章。JACC杂志配发同期述评，称赞其为设计独特的优秀随机对照研究[16]。
总结
风险评估是冠心病优化抗栓治疗决策的基础。创建大数据支持的中国人群的综合风险评价体系和临床决策辅助系统具有重要临床意义。
结合风险评估（尤其是高出血、出血/缺血双高危人群）和新的监测手段（如胶囊内窥镜），了解各种细分抗治疗策略的风险/获益，精细、动态、个体化地确定抗栓策略是今后冠心病抗栓治疗的重要研究方向。
抗血小板降阶治疗是指抗血小板药物由强至弱、由多至少、由长至短的转换过程。适应证为从ACS向慢性冠状动脉综合征（CCS）转换期、高出血、抗栓药物不耐受。其目的是减少出血和药物不良反应，实现患者抗栓净效益的最大化。
参考文献
[1]Qiu M, et al. Mayo Clinic Proceedings. 2023 Feb 2 in press IF=11.1
[2]Han YL et al.Cardiovasc Ther.2018 0ct:36(5):e12441
[3]Li XY,Han YL.Catheter Cardiovasc Interv. 2021 May 1;97 Suppl 2:1032-1039.
[4]Li Yi et al.Am Heart J.2020;228:1-7.
[5]Han YL et al.JAMA 2015,313(13):1336-46
[6]Li Y, Liang Z, Qin L, et al. The Lancet, 2022, 400(10366): 1847-1857.
[7]Han YL.et al.JACC Cardiovasc Interv,2014,7(12):1352-60.
[8]Han YL,et al.Circ Cardiovasc Interv.2016:9(2):e003145.
[9]JACC Cardiovasc Interv 2014;7(12):1460-1.
[10]Eur Heart J.2019 Jan 7;40(2):87-165:
[11]Eur Heart J.2018 Jan 14;39(3):213-260.
[12]Mehran R etal.N Engl J Med.2019 Nov 21;381(21):2032-2042
[13]Han Yaling,et al.Circ Cardiovasc Interv.2022 Apr;15(4):e009495
[14]Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother.2022 Apr 19;pvac026.Online ahead of print.(讯作者: 韩雅玲)
[15]J Am Coll Cardiol.Nov 06,2021. Epublished DOl: 10.1016/j.jacc.2021.10.028.
[16]J Am Coll Cardiol.Nov 06,2021. Epublished DOl: 10.1016/j.jacc.2021.10.027.
专家简介
韩雅玲 教授
北部战区总医院
中国工程院院士，主任医师，博士研究生导师。现任北部战区总医院全军心血管病研究所所长兼心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。为美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏协会专家会员(FESC)、中华医学会心血管病学分会主任委员、中国医师协会心内科医师分会名誉会长、辽宁省医师协会会长、《中华心血管病杂志》总编辑、清华大学医学院兼职教授等。
韩雅玲院士从事复杂危重冠心病的临床、教学与研究工作40余年，在复杂危重冠状动脉病变介入治疗、急性心肌梗死救治及个体化抗血栓治疗等方面完成了大量开创性工作，显著降低了危重冠心病的病死率，为提高我国危重复杂冠心病救治水平做出了重要贡献。
承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项等30余项科研课题。以第一完成人在JAMA等SCI收录期刊发表文章210余篇，获国家科技进步二等奖2项、何梁何利科技进步奖1项、军队科技进步一等奖和医疗成果一等奖共3项、辽宁省科技进步一等奖2项。曾获得政府特津、全国三八红旗手、全国优秀科技工作者、军队高层次科技创新人才工程科技领军人才、中国医师奖、辽宁省科学技术最高奖、首届“白求恩式好医生”等荣誉。荣立一等功、二等功各1次。是中共十六大代表和第11~13届全国政协委员。
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