中国科大郭昌教授最新《Nature Synthesis》！

对映选择性镍催化电化学交叉脱氢胺化！

富含对映体的胺存在于多种生物活性天然产物和药剂中。然而，通过电化学氧化C-H/N-H偶联促进催化C(sp3)-N键形成的自由基不对称交叉脱氢胺化仍然是有机合成中尚未解决的挑战。

Figure 1. 工作概述图

基于此，中国科学技术大学郭昌教授课题组提出了镍催化的阳极耦合电解，用于酰基咪唑的立体选择性、交叉脱氢胺化，以市售的氮亲核试剂作为耦合体，以获得结构多样的α-氨基羰基。该方法涉及电化学生成的镍结合的α-酮基自由基和氨基自由基的偶联，为交叉脱氢胺化提供立体选择性方法。通过(+)-γ-分泌酶抑制剂、(+)-flamprop-甲基和(+)-flamprop-异丙基的立体选择性合成，强调了这种阳极氧化策略的实用性。相关研究成果以题为“Enantioselective nickel-catalysed electrochemical cross-dehydrogenative amination”发表在最新一期《Nature Synthesis》上。

【实验背景】

带有α-氨基取代的羰基化合物是非常有价值的基序（图1a），当代的努力集中在设计用于形成C(sp3)–N键的简单合成方法（图1b）。开发能够解决交叉脱氢反应性和立体选择性的双重挑战的高效不对称催化体系，在原子和步骤经济性方面是一个有价值的目标。电合成已被证明是一种高效、可持续和通用的方法，用于生成反应性自由基中间体，无需操作复杂性和有毒引发剂。然而，自由基-自由基耦合模式中的交叉脱氢胺化受到限制（图1c）。

作者设想了一个具有多个基本要素的机制场景：（1）通过阳极氧化释放手性α-酮基自由基；（2）通过氮亲核试剂的阳极氧化和去质子化产生氨基自由基；（3）通过同时电生成的Ni结合α-酮基片段和氨基自由基的偶联形成C(sp3)−N键，为电子不匹配的偶联伙伴提供交叉脱氢方法；（4）确定通过螺旋桨型镍配合物的手性环境实现立体控制的自由基-自由基偶联的高对映选择性的反应条件；(5)易于将咪唑部分转化为不同的官能团，同时保持对映选择性。

【合成应用】

作者描述了镍催化的阳极氧化C(sp3)–H/N–H。酰基咪唑和氮亲核试剂的交叉脱氢胺化反应具有高立体选择性和官能团兼容性，无需使用常规化学氧化剂即可产生对映体富集的α-氨基羰基。

在掌握最佳反应条件后，作者拓宽了 α-烷基取代酰基咪唑的立体控制交叉脱氢胺化反应的范围，还使用α-烷基取代的酰基咪唑衍生物测试了不对称电化学方案的通用性。受到前面有希望的结果的鼓舞，作者将注意力转向镍催化的交叉脱氢胺化方案中α-芳基取代的酰基咪唑的范围。

为了了证明当前方法的适用性，作者的催化反应可以放大到1 mmol规模，形成3y，收率88%，ee91%，并且对映体富集的胺化产物3y可以很容易地以各种方式精心合成（图2a）。如图2b所示，(+)-γ-分泌酶抑制剂的对映选择性构建突出了本方法的实用性。

为了进一步证明该过程的合成效用，作者接下来将胺化反应应用于(+)-flamprop-甲基和(+)-flamprop-异丙基的简明全合成（图2c）。随后除去3z的咪唑和烯丙基部分，以良好的收率得到所需的仲胺16。然后用苯甲酰氯处理胺16以产生(+)-flamprop-甲基，产率88%，ee94%(17)。

【机理研究】

为了阐明不对称电解转化的机理，进行了一系列实验（图3）。最初，对反应组分进行循环伏安实验。如图3a所示，镍结合烯醇化物中间体的阳极氧化很容易实现。相反，吗啉的起始氧化电位相对于SCE被确定为大约+0.90V，并且吗啉的氧化电位在添加镍催化剂时没有表现出明显的变化。为了进一步证实该反应的途径，在+0.75V至+1.00V的不同阳极电位下进行控制电位电解，为催化有机电合成中镍结合的α-酮自由基和氨基自由基的形成提供证据（图3b）。总的来说，这些发现揭示了阳极氧化产生的α-酮自由基中间体和氨基自由基物种均负责最终C(sp3)-N键形成的途径产品。

自由基时钟实验进一步支持在对映选择性电化学、交叉脱氢、胺化方案中α-酮自由基中间体的形成（图3c）。图3a-c的结果表明：镍催化剂通过自由基机制对酰基咪唑进行电化学活化。此外，在添加或不添加酰基咪唑1a的情况下，均以10%和38%的产率分离出同型偶联二聚体22（图3d），为以氮为中心的自由基的形成提供了直接证据。汇总数据（图3a-e）支持了作者的假设，即电化学、交叉脱氢、胺化反应是由电生成的、基于自由基的机制介导的。

考虑到机理研究和现有相关文献的综合结果，图3f概述了基于阳极氧化触发的不对称催化的合理催化机制。

【小结】

本文开发了一种镍催化的不对称电化学交叉脱氢胺化，可将容易获得的酰基咪唑和氮亲核试剂，转化为具有高对映选择性的相应多取代手性氨基羰基。立体选择性镍催化与电化学相结合，产生阳极氧化触发的α-酮基自由基，能够与电生成的以氮为中心的自由基偶联，产生具有可预测反应性和立体选择性的C(sp3)-N键。该反应具有高对映选择性、良好的收率和广泛的官能团兼容性，使其成为立体选择性合成(+)-γ-分泌酶抑制剂、(+)-flamprop-甲基和(+)-flamprop-异丙基的通用且强大的平台。

【作者简介】

郭昌，中国科学技术大学特任教授，博士生导师，双聘于合肥微尺度物质科学国家研究中心。研究方向：电化学合成，不对称催化。研究工作包括不对称电化学反应、联合催化、天然产物全合成。以新型不对称催化研究为基础提高反应活性与选择性，并将这些方法学用于天然产物的合成，发展高效、原子经济性和环境友好的现代有机合成化学。

转自：“高分子科学前沿”微信公众号

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