中药单体1区-if14+:雷公藤红素靶向过氧化物酶体和HO-1诱导活化HSC铁死亡改善肝纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由中国中医科学院中药研究所青蒿素研究中心、湛江市中心人民医院、暨南大学第二临床医学院泌尿外科（深圳市人民医院）、暨南大学中西医结合博士后研究站、澳门大学健康科学学院、南方医科大学药学院广东省新药筛选重点实验室等研究团队合作去年发表于ACTA PHARMACEUTICA SINICA B (IF14.5）的一篇文章，揭示雷公藤红素通过靶向过氧化物酶体和HO-1诱导活化HSC脱铁改善肝纤维化。

【题目及作者信息】

Celastrol induces ferroptosis in activated HSCs to ameliorate hepatic fibrosis via targeting peroxiredoxins and HO-1

【摘要】（阅读原文为主）

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是以铁和ROS依赖的方式过度的膜脂质过氧化。雷公藤红素是从雷公藤中提取的一种天然生物活性三萜类化合物，在多种肝脏疾病中具有有效的抗纤维化和抗炎活性。然而，雷公藤红素治疗肝纤维化的确切分子作用机制和直接蛋白靶点在很大程度上仍然难以捉摸。在这里，我们发现雷公藤红素通过促进活性氧（ROS）的产生和诱导活化的肝星状细胞（HSC）脱铁来发挥抗纤维化作用。通过使用基于活性的蛋白质图谱（ABPP）与生物正交点击化学反应和细胞热位移分析（CETSA）相结合，我们发现雷公藤红素通过活性半胱氨酸位点直接与过氧化物酶体（PRDXs）结合，包括PRDX1、PRDX2、PRDX4和PRDX6，并抑制其抗氧化活性。雷公藤红素还靶向血红素加氧酶1（HO-1），并上调其在活化HSC中的表达。在HSC中敲低PRDX1、PRDX2、PRDX4、PRDX6或HO-1，在不同程度上提高细胞ROS水平并诱导脱铁性贫血。总之，我们的发现揭示了雷公藤红素改善肝纤维化的直接蛋白质靶点和分子机制，从而支持雷公藤红素作为一种有前途的肝纤维化治疗剂的进一步发展。

图文摘要

【前言】

肝纤维化是全球死亡和发病率的主要原因之一，但不幸的是，它仍然缺乏有效的药物。虽然肝纤维化的潜在分子机制很复杂，但它是一个以细胞外基质（ECM）沉积为特征的动态过程，主要由肝脏病毒感染、代谢紊乱、酒精性肝病和胆汁淤积引起。肝星状细胞（HSCs）的激活促进ECM、促炎细胞因子和蛋白酶的分泌，从而进一步诱导细胞损伤和纤维化。活化的HSC现在被合并为人类纤维化肝病和实验性损伤的关键驱动因素，涉及多个阶段，包括急性和慢性肝炎以及肝硬化。因此，清除活化的HSC被认为是一种很有前途的治疗肝纤维化的策略。先前的研究表明，诱导活化的HSC凋亡、坏死或衰老可以改善肝纤维化的病理发展。

雷公藤红素是一种五环三萜化合物（化学结构如图1A所示），是雷公藤的主要生物活性成分之一，具有抗肿瘤、抗氧化、抗肥胖、神经保护和免疫抑制等多种生物学特性。早在2007年，雷公藤红素与雷公藤甲素、青蒿素、姜黄素和辣椒素一起被认为是一种候选化合物，具有成为治疗剂的特殊潜力。先前的研究表明，雷公藤红素在安全剂量范围内可以预防肝脏疾病，如急性或慢性肝炎、纤维化、胆汁淤积性损伤和HCC。迄今为止，雷公藤红素主要通过其抗氧化和抗炎特性发挥保肝作用。然而，雷公藤红素作用的确切分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。

【结果部分】

1.雷公藤红素改善肝损伤和肝纤维化。

2.雷公藤红素通过诱导活化的造血干细胞的铁垂病发挥抗纤维化作用。

3.ABPP结合LC-MS/MS方法鉴定雷公藤红素的靶标。

4.雷公藤红素直接与PRDX和HO-1蛋白结合。

5.雷公藤红素抑制抗氧化活性而不影响PRDX蛋白的表达水平。

6.雷公藤红素与PRDX蛋白的半胱氨酸结合。

7.雷公藤红素在活性半胱氨酸残基上与prdx结合并抑制其活性。

8.通过敲除PRDX或HO-1蛋白来诱导ROS和铁死亡。

9.本研究的原理图总结。(A)雷公藤红素醇诱导活化造血干细胞铁垂病改善肝纤维化。(B) ABPP策略发现雷公藤红素直接靶向PRDXs和HO-1。(C)雷公藤红素通过调节HO-1、PRDXs和ros介导的过程诱导活化的造血干细胞的铁死亡。

【结论与讨论】

雷公藤红素可以通过靶向PRDXs和HO-1诱导活化的HSC的铁死亡来改善肝纤维化，为肝纤维化提供了一种有前景的治疗策略。

转自：“如沐风科研”微信公众号

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