论文ID
题目：Mast cells link immune sensing to antigen-avoidance behaviour
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年7月12日
通讯作者单位：德国癌症研究中心细胞
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06188-0
论文ID
题目：Immune sensing of food allergens promotes avoidance behaviour
期刊：Nature
IF：69.504
发表时间：2023年7月12日
通讯作者单位：耶鲁大学
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06362-4
主要内容：
人类会挑食。其中一种行为就是与食物过敏有关的厌恶食物。在小鼠身上发现了这种反应的免疫学基础，揭示了神经免疫联系的作用。
过敏性疾病呈上升趋势，影响着全球30-40%的人口。研究通常关注与这些疾病和其他免疫介导疾病相关的疾病和死亡，但新出现的证据表明，过敏也能提供一些保护和益处。例如，食物厌恶可以限制接触有害刺激，作为一种防御策略防止进一步损害。然而，过敏和食物厌恶在机理上是如何联系在一起的一直不清楚。Plum 等人和 Florsheim 等人在《自然》（Nature）杂志上撰文，报告了小鼠过敏反应所涉及的免疫系统臂与大脑沟通，从而导致食物回避的证据。
作者报告说，这种回避反应涉及神经免疫途径，需要抗体反应（依赖于一种称为 IgE 的抗体）。该途径还依赖于激活一种叫做肥大细胞的肠道驻留免疫细胞群，肥大细胞会产生并释放叫做白三烯的分子，而白三烯通常与促进炎症有关（图 1）。
例如，大脑和免疫系统可以通过一个系统（称为下丘脑-垂体-肾上腺传出轴）进行交流，该系统可以调节一种叫做皮质醇的强效抗炎激素的分泌。这种交流是双向的，免疫系统可以激活大脑外称为传入神经纤维的结构。这些纤维是感觉神经元的延伸，它们与大脑相连，并在大脑中产生称为细胞因子的分子。
人们通常没有意识到的是，这些生物反应可以通过学习或条件反射来改变--大脑可以改变反应，伊万-巴甫洛夫（Ivan Pavlov）（也许以研究狗的条件反射而闻名）就是这样研究的。例如，当啮齿动物在没有有毒物质（过敏原）的情况下受到视听线索等刺激时，可以训练它们产生过敏反应，包括肥大细胞激活和释放炎症分子。此外，在对特定食物产生免疫反应的同时，还可训练出避免进食该食物的行为。
与打喷嚏、瘙痒或呕吐等其他过敏表现一样，食物厌恶也是通过促进宿主随后避免接触毒素来保护宿主。在这种情况下，行为、大脑和免疫系统之间的相互作用是一个新兴的研究领域。对这一过程的深入了解对健康和疾病都有广泛的影响，包括在没有特定疗法的情况下，利用心理来改善疾病状态的可能性（即通常所说的安慰剂效应）。然而，尽管有证据表明食物回避行为具有免疫学基础 ，但其运作机制仍然难以捉摸。
这两个研究小组对这些厌恶反应的机制提供了基本的见解。这两个研究小组通过向小鼠注射食物过敏原--鸡蛋蛋白卵清蛋白，并在免疫系统刺激剂（称为佐剂）的存在下诱导小鼠产生食物过敏。然后，他们让动物通过肠道再次接触过敏原。作者发现，当小鼠在单独的饮用水和含有过敏原的饮用水之间进行选择时，免疫致敏会导致小鼠回避过敏原。
Plum 等人证明，过敏原特异性回避行为取决于肥大细胞。经基因工程改造的肥大细胞缺乏的小鼠不会产生回避反应。此外，在获得回避行为的阶段，肠道肥大细胞被激活。在接触过敏原后，这种行为的发展也受基因控制，因为它受到所用小鼠品系遗传背景的影响。
此外，促进回避的细胞因子（IL-4）与 2 型辅助 T 细胞所需的细胞因子（IL-4）相同，后者是免疫系统适应性分支的细胞，由最初接触过敏原所诱导。IgE 也能促进厌恶反应，众所周知，IgE 能使肥大细胞对过敏原过敏。值得注意的是，抑制白三烯的产生会削弱回避能力。
Florsheim 等人通过多种实验方案证明了过敏原的回避作用，其中包括两种食物过敏模型（使用两种不同的佐剂）和一种非食物过敏模型，涉及通过脂多糖分子（刺激免疫反应的细菌壁成分）对食物致敏。作者报告了过敏原致敏后的长期厌恶反应（超过 48 周），并提供了肥大细胞、IL-4 和 IgE 作用的证据。他们的研究排除了迷走神经（控制身体非自主功能的主要神经）或感觉神经元直接感知过敏原的作用。接触过敏原激活了大脑中与处理涉及学习的感觉神经元信号有关的特定区域（独角束核、外侧肱旁核和中央杏仁核）。
此外，Florsheim 等人的研究表明，接触过敏原会诱导肠道上皮细胞产生剂量依赖性激素 GDF15。与所发现的回避行为机制一致，GDF15的产生依赖于IL-4、IgE和白三烯的阻断。GDF15 可与其位于独束核和后脑区的受体结合，而独束核和后脑区是大脑对有害刺激产生恶心反应的区域。有趣的是，中和 GDF15 可以防止食物厌恶。
这两项研究加深了我们对神经免疫系统的了解。虽然仅限于小鼠，但研究结果表明，引起直接过敏反应的过敏介质（IgE、肥大细胞和白三烯）也具有传感功能，提供了神经系统评估环境因素（包括食物）的机制。有证据表明，特定的大脑区域参与其中，特别是那些将感知信号处理为行为反应的区域，而且这些效应是由 GDF15 介导的。摄入过敏原后，肠道上皮细胞会立即产生 GDF15，但其基本机制尚不清楚。大脑如何诱发回避反应也是一个未决问题。
这些发现是否与人类有关？人类的一些疾病与食物厌恶有关，包括癌症、神经性厌食症和食物过敏。在食物过敏的情况下，厌恶通常是针对不同食物类型的，这与小鼠的研究结果类似。回避食物对食物过敏患者的保护作用是一种巴甫洛夫条件反射，可能有助于避免暴露于环境危险中。然而，如果过敏不再存在，或当食物厌恶影响口服免疫疗法（一种通过重新引入越来越多的引发过敏的食物来治疗食物过敏的方法）时，食物厌恶就会产生危害。
人类比小鼠有更强的学习能力，因此与啮齿类动物的简单行为条件反射相比，人类的食物回避可能涉及更复杂的学习。与食物过敏的人类不同，实验诱发食物过敏的小鼠不会完全回避过敏原。相反，作者所研究的动物摄入了少量含有过敏原的饮用水，可能会引发轻微的反应。此外，值得推测的是，潜在的免疫介导机制可能会导致食物选择，即使是没有明显过敏症状的个体。
这些发现可能会促使人们进一步测试潜在的治疗方法，因为目前已有药物可以精确地针对已确定的过敏介质。奥马珠单抗（Omalizumab）是一种阻断 IgE 的抗体，已被批准用于治疗哮喘等疾病，根据早期临床研究，它有望用于治疗食物过敏。Dupilumab 是一种阻断 IL-4 信号的抗体，已获临床批准。此外，Plum 等人和 Florsheim 等人发现的白三烯类型很容易被干扰分子合成或受体介导信号的临床可用药物所阻断。此外，一种可清除肥大细胞的抗体正处于早期临床开发阶段。除了抗过敏治疗策略外，基于 GDF15 的药物正在临床前动物模型中进行测试。
记忆是大脑和免疫系统的共同特征，但其中涉及的机制却大相径庭。最新研究发现，由典型过敏反应介导的免疫记忆对食物厌恶起着重要作用。大脑中的直接记忆是否也参与其中仍有待确定。
这两项研究揭示的食物厌恶机制是我们对行为条件反射所涉及的神经免疫联系的分子和细胞基础的一个显著进步。因此，Plum 等人和 Florsheim 等人的研究为挑食提供了新的含义。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06188-0
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06362-4
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