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题目：Intercellular communication within the virus microenvironment affects the susceptibility of cells to secondary viral infections
期刊：Science Advances
IF：13.6
发表时间：2023年5月10日
通讯作者单位：普林斯顿大学
DOI: 10.1126/sciadv.adg3433
主要内容：
病毒感染细胞和未感染邻近细胞的微环境会影响感染。人类巨细胞病毒会抑制邻近未感染细胞的免疫反应，但远处的细胞也能进行抗病毒防御。
细胞周围的微环境既不简单也不安静。细胞间的交流喋喋不休，其中包括膜结合蛋白、肽等化学信号，甚至还有与细胞外囊泡相关的蛋白质、脂质和 RNA。因此，细胞可以与自身、邻近细胞和远处的细胞对话。在病毒感染期间，细胞之间的对话带有警告意味。Song 等人在《Science Advances》杂志上撰文揭示了这一过程。
被称为细胞因子和干扰素的信号分子可通过微环境传递信息，它们从受感染的细胞中释放出来，从而提醒附近的细胞注意即将到来的病毒威胁，使它们能够发起先发制人的抗病毒防御并限制感染的扩散。对于许多致病因子，这些免疫信号通路已被充分研究和描述。然而，病毒感染也会触发其他一些不太为人熟知的信息，帮助病毒达到目的。就像病毒劫持细胞机器用于自身复制一样，它们也会破坏和利用细胞间的通信，以挫败细胞微环境中的抗病毒防御。
Song 及其同事以人类巨细胞病毒（HCMV）为模型系统，揭示了病毒感染对邻近未感染细胞的深远影响。HCMV 属于疱疹病毒科，通常感染人类。与所有疱疹病毒类似，它也会在感染者体内形成终生休眠（潜伏）感染。虽然 HCMV 感染通常不会引起明显的疾病，但潜伏病毒的再次激活会对免疫系统受损的人造成生命威胁。HCMV 也是导致先天性残疾的常见原因。
在感染的实验室研究中，大多数研究侧重于病毒感染细胞的生物学特性。研究通常采用病毒接种法，使每个细胞都受到感染。这有助于实现同步感染，从而对感染过程中的时间序列事件进行分析。这种研究提高了细胞群的均匀性，否则未感染细胞会降低细胞群的均匀性。然而，在人的病毒感染过程中，单个感染细胞或小的感染细胞簇周围主要是未感染组织。
未感染细胞从感染细胞那里接收到什么信号，它们又是如何做出反应的呢？Song 及其同事利用荧光标记方法，开始拼凑病毒微环境的复杂性质以及病毒感染期间未感染细胞行为的改变（图 1）。
作者设计了一种名为成纤维细胞的人类细胞，使其表达红色荧光蛋白（mCherry），这种细胞渗透性蛋白会分泌出来。然后，他们用一种表达绿色荧光蛋白（GFP）的病毒感染了这种细胞。受感染的、分泌 mCherry 的细胞由于红绿结合而呈现黄色，他们将这些细胞播种到未标记、未感染的细胞培养物中。在这种共培养系统中，与受感染细胞相邻的细胞吸收了分泌的 mCherry。
利用荧光激活细胞分拣系统分离出三种细胞群。它们分别是感染细胞（黄色）、未感染的邻近细胞（红色）和未感染的远处细胞（不发荧光）。然后使用一种称为质谱的方法对每组细胞进行分析，以确定蛋白质（蛋白质组）特征，从而将它们与未感染细胞对照组区分开来。
值得注意的是，与感染细胞相邻的未感染细胞的蛋白质组图谱既不同于距离较远的细胞，也不同于感染细胞。即使没有病毒基因组，未感染的邻近细胞也含有 HCMV 蛋白，这表明这些病毒蛋白并非来自细胞的病毒感染。作者接着指出，这些蛋白质可能来自感染细胞释放的细胞外囊泡。
蛋白质组图谱还表明，与距离更远的未感染细胞相比，邻近的未感染细胞细胞周期停止，免疫反应减弱。生物特性的这些变化取决于受感染细胞胞外囊泡的生成和释放，这表明受感染细胞发出的信号为其近邻细胞受感染做好了准备。
Song 及其同事的研究表明，HCMV 诱导的变化增加了邻近细胞随后感染流感或单纯疱疹病毒的易感性，而距离较远的细胞则对感染有抵抗力。这些发现与蛋白质组学数据一致，表明邻近细胞的防御能力受到受感染细胞的抑制，而远处的细胞则能感知感染并进行防御。
乙型肝炎病毒和肠道病毒曾描述过病毒对未感染细胞的操纵，它们利用称为微RNA（miRNA）的RNA干扰免疫反应。这些变化导致未感染细胞更容易被病毒侵入和复制。
虽然对 HCMV 感染易感性增加的机制尚不完全清楚，但可能涉及 HCMV 衍生的干扰 miRNA 和在感染期间抑制抗病毒反应的蛋白质的囊泡运输。还需要进一步研究，以确定病毒蛋白和 miRNA 对病毒微环境的相对贡献，以及从感染细胞传递的宿主蛋白对病毒微环境的贡献。
Song 等人的研究为我们揭开了病毒微环境的神秘面纱。这种标记附近细胞的方法是不到五年前首创的6，在病毒学中的应用是一项新进展。这项工作为更深入的机理研究奠定了基础，有助于了解病毒引诱邻近细胞感染的生物学原理以及特定病毒蛋白和 miRNA 的作用。对病毒微环境的定义很可能有助于加深我们对疱疹病毒潜伏期和重新激活以及由此产生的一连串变化的理解，这些变化使病毒得以持续复制和传播。
从细胞核中休眠、几乎 "沉默 "的病毒基因组到产生新病毒颗粒的活跃感染，这其中的各个环节尚不明确，尤其是病毒微环境的作用。重新活化的疱疹病毒能否招募邻近的细胞来支持它从潜伏期发展到生产性感染，从而保护自己不受宿主免疫系统的侵害？Song 及其同事为回答这个问题迈出了第一步。
原文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg3433
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