Sci. Transl. Med：局部阻断药物-受体相互作用预防EGFR抑制剂引起的皮肤毒性

导读

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂被用于治疗许多晚期上皮癌，但在大多数治疗患者中会引起严重的皮肤毒性。这些副作用导致患者的生活质量下降，并危及抗癌治疗。目前这些皮肤毒性的治疗策略侧重于减轻症状，而不是预防导致毒性的最初触发因素。在这项研究中，我们开发了一种化合物和方法，通过在不减少到达肿瘤的全身剂量的情况下，在毒性部位阻断药物来治疗“靶向”皮肤毒性。我们首先筛选了能有效阻断抗EGFR单抗与EGFR结合的小分子，并确定了一个潜在的候选基因SDT-011。在电子对接中，预测SDT-011与EGFR上的相同残基相互作用，发现对EGFR抑制剂西妥昔单抗和帕尼图单抗的结合很重要。SDT-011与EGFR的结合降低了西妥昔单抗与EGFR的结合亲和力，并可以在角质形成细胞系、西妥昔单抗处理的体外人皮肤和A431注射的小鼠中重新激活EGFR信号。特定的小分子被局部应用，并通过由生物可降解纳米颗粒衍生的缓释系统传递，该纳米颗粒穿透毛囊和皮脂腺，其中EGFR在其中高度表达。我们的方法有可能减少由EGFR抑制剂引起的皮肤毒性。

论文ID

题目：Preventing skin toxicities induced by EGFR inhibitors by topically blocking drug-receptor interactions

译名：局部阻断药物-受体相互作用预防EGFR抑制剂引起的皮肤毒性

期刊：Sci. Transl. Med.

IF：17.1

发表时间：2023.7.7

通讯作者单位: 耶路撒冷希伯来大学

DOI号：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285403/

主要内容

当前的个性化药物和靶向治疗时代已经导致了特定的“靶向”毒性，这会对高度表达分子靶标的组织造成损害。许多抗肿瘤分子靶向药物，特别是那些干扰信号转导的药物，如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，与严重的皮肤毒性有关。在接受这些药物的患者中，最常见的皮肤反应是丘疹-丘疹，一种痤疮样皮疹。这些损伤通常出现在面部、头皮和上半身，很难隐藏，促使许多患者拒绝或减少治疗。

新一代特异性靶向生物药物导致靶向副作用的出现。EGFRi引起的靶向皮肤毒性就是一个例子，它可以极大地影响患者的生活质量。目前减少这些毒性的治疗方案几乎没有好处，皮疹可能导致剂量减少或停止使用EGFRi。虽然减少剂量是治疗皮肤毒性的最有效方法，但它们会危及对癌症治疗的反应。因此，对于在不干扰全身抗癌治疗的情况下治疗现场毒性的解决方案的需求尚未得到满足。我们提出了一种降低皮肤毒性的方法，通过在角质形成细胞中局部阻断EGFRi，同时保持全身剂量。

鉴定可阻断与EGFR结合的抗EGFR单抗的化合物

在筛选能有效阻断抗EGFR单抗与EGFR结合的小分子时，我们发现了一个有效的候选基因，命名为SDT-011。在电子对接分析中预测SDT-011与EGFR上的相同残基相互作用，发现这些残基对西妥昔单抗和帕尼妥单抗结合至关重要(残基PRO349、PHE352、TRP386、PRO387和GLU388)。SDT-011与EGFR的结合导致西妥昔单抗与EGFR的结合亲和力降低2000倍。SDT-011能够在角质形成细胞系、西妥昔单抗处理的体外人皮肤和A431注射的小鼠中重新激活EGFR途径。SDT-011重新激活EGFR促进角质形成细胞增殖。Klufa等人先前的研究表明，EGFR/ERK信号是保护屏障完整性所必需的，在没有EGFR的情况下，表皮ERK信号的恢复挽救了屏障的缺陷。SDT-011可恢复被西妥昔单抗阻断的EGFR/ERK信号通路。

SDT-011的特异性限制了我们的研究仅限于抗EGFR单抗抑制剂，这使得临床上这种治疗仅限于EGFRi的一部分。由于西妥昔单抗和帕尼单抗是人源化的单抗，不与小鼠或大鼠的EGFR交叉反应，另一个缺点是缺乏体内疗效模型。

以前治疗EGFRi引起的皮肤毒性的努力是通过使用维生素K衍生物激活EGFR来进行的，从而与EGFRi竞争。维生素K3(甲萘二酮)被证明能使大鼠肝细胞中的EGFR磷酸化，并阻止EGFR去磷酸化，维生素K1被代谢成维生素K3。然而，当以维生素K为基础的乳膏在临床试验中被测试时，EGFRii引起的皮肤毒性并没有改善。

SDT-011在体内外重新激活pEGFR

推翻EGFRi的另一种尝试是使用B-快速加速纤维肉瘤(BRAF)抑制剂(BRAFi)实施EGFR矛盾激活。已知BRAFi矛盾地激活RAF下游的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。Lacouture等人最近发表了一项1期临床试验，测试西妥昔单抗或Panitumab治疗10名结肠癌患者的局部BRAFi疗法。然而，由于BRAFi的致癌作用，尤其是在皮肤中，BRAFi的使用引起了人们的关注。BRAFi不仅能在BRAF突变的肿瘤中引起治疗反应，还能在存在突变的WT BRAF细胞中诱导继发性皮肤良恶性肿瘤的形成。皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤是接受BRAF治疗的患者中常见的发现，但也有报道称快速进展的肿瘤，如新的黑色素瘤以及生殖器和口腔粘膜SCC。Gibney等人发现，大约80%与BRAFi治疗相关的干细胞出现在皮肤上，显示出慢性紫外线辐射的迹象。阳光损伤的皮肤可能是含有致癌基因突变的细胞的来源；因此，局部应用于阳光照射的皮肤可能会导致BRAFi诱导的癌症发生。为了预防BRAFi诱发的继发性肿瘤，建议下游抑制丝裂原活化蛋白激酶(MEK)。在伤口愈合的小鼠模型中，外用BRAFi通过矛盾的MAPK激活促进皮肤伤口愈合。然而，加入MEK抑制剂逆转了这种异常的激活效应，逆转了EGFRi毒性治疗所必需的作用。尽管相同剂量的BRAFi局部应用不会增加小鼠皮肤鳞状细胞癌的发生率，但联合使用BRAFi和EGFRi治疗的癌症患者会出现继发性肿瘤，这引发了人们对局部应用BRAFi可能导致皮肤癌的担忧。

载SDT-011纳米粒的配方

虽然SDT-011化合物的实际活性是选择性的，但它的水溶性很低，需要在我们的体外细胞检测中使用较高的浓度。将该化合物制成可生物降解的纳米颗粒，使SDT-011能够输送到毛囊皮脂腺单位和毛囊。在这里，我们使用PLGA聚合物作为可生物降解的载体，包裹并缓慢释放SDT011。PLGA具有极好的安全性，并具有通过改变乙醇酸和乳酸单体比例可调降解的优点。为了将新化合物主要输送到毛囊和皮脂腺中，我们设计和优化了载体，以满足所需的特性。体外皮肤渗透研究表明，纳米粒在皮肤中积聚，并与高表达EGFR的部位共存。载SDT-011的纳米粒保持了阻断和逆转EGFRi损伤的能力，西妥昔单抗-EGFR ELISA结合试验(24小时)和西妥昔单抗处理的A431细胞的pEGFR流式细胞术分析证明了这一点。

SDT-011制剂的疗效和安全性

总结

这项研究开发了一种治疗靶点皮肤毒性的化合物，方法是在毒性部位局部封闭药物，而不是全身渗透。因此，SDT-011可能是治疗抗EGFR单抗引起的皮肤毒性的一种方法。

原文链接

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37285403/

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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