哈佛大学：细菌在癌症发生、发展中的作用

背景

微生物虽小，但对免疫和癌症都有强大的影响。在过去20年中，微生物学领域取得了巨大发展，其驱动因素包括二代测序、面向微生物群的计算流程和可实现高通量和低通量假设检验的湿式实验室技术 (例如基于转座子的诱变方法和悉生学)。与此同时，微生物已成为连接免疫应答和癌症的关键因素。现在可以充分量化特定的微生物群落，将其与特定的疾病状态进行关联，并使用临床前模型对其进行机制研究。

简介

2023年7月3日，来自美国哈佛大学公共卫生学院的Geniver El Tekle和Wendy S. Garrett在Nat Rev Cancer (IF: 78.5)杂志上发表名为Bacteria in cancer initiation, promotion and progression的研究[1]。

主要结果

内脏器官的微生物

在人体所有的微生物生态位中，胃肠道是微生物数量最多的地方，而微生物密度在结肠内最高。生态失调可改变肠道稳态，与肠道局部和全身疾病相关。鉴于粪便微生物群与人类疾病之间的迷人关联，微生物群在癌症研究中受到极大关注也就不足为奇了。在过去20年中，临床前模型帮助揭示了在人类肿瘤组织中富集的几种微生物通过对上皮细胞肿瘤转化的直接作用而增强肿瘤发生的机制 (图1)。下面，我们将综述胃肠道器官癌症和肺癌中的这些机制。

图1. 胃肠道器官中细菌相关肿瘤发生的机制

胃部

幽门螺杆菌。幽门螺杆菌是一种革兰阴性细菌，是公认的致癌微生物，被世界卫生组织 (WHO)归类为致癌物，全球2 / 3以上的胃癌是由幽门螺杆菌引起的。幽门螺杆菌是一个属和种分类名称，指的是大量菌株具有高度相似性。幽门螺杆菌根据遗传变异和表型差异有多种菌株。幽门螺杆菌分离株通常用于定义称为细胞毒素相关基因A (CagA)的特定毒力基因，因为表达CagA的分离株在胃内定植会增加消化性溃疡病的风险，并且与胃腺癌风险增加相关。

肺部

人体包括许多微生物生态位，特别是在其屏障表面 (例如皮肤等)。许多这些部位的微生物携带量低于胃肠道，因此，微生物-宿主细胞相互作用在肿瘤发生中的作用才刚刚开始受到重视。最近的研究发现，微生物群驱动的癌症发生和进展在身体部位 (如肺部)发挥了作用，既往认为在没有明显感染的情况下，肺部的微生物生物量很低或没有。肺作为每一次呼吸都与外界环境相连接的屏障部位，容易受到感染暴露、环境过敏原、污染物和香烟烟雾等引发的局部炎症。非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的类型，是全球癌症相关死亡的主要原因。研究影响其发生和治疗反应的所有因素对公共卫生至关重要。此外，肺微生物群正在成为肺癌的潜在促发因素。

肺微生物群对NSCLC的确切作用目前尚未得到充分研究，一些研究提示，由于生物量低或检测技术限制，从健康肺部分离出的活微生物细胞很少。然而，超过一半的NSCLC患者近期有细菌性肺炎或其他肺部感染病史。流行病学研究也揭示了肺炎衣原体感染、慢性炎症诱导和肺部肿瘤发生之间的密切关系。在NSCLC组织中，特定类群的存在与致癌转录组程序相关，如ERK和PI3K信号通路的激活 (图2)。在体外和体内，将气道上皮细胞暴露于普雷沃菌、链球菌属和韦荣氏菌属等，导致PI3K和AKT信号通路激活，这进一步验证了这一点。口腔细菌在肺实质中的富集及其启动宿主细胞转化早期阶段通路的能力可能为肺癌的研究提供新的途径。

图2. 胰腺和肺中细菌相关的肿瘤发生

前列腺

前列腺癌是全世界男性中第二大常见癌症，年龄、种族和家族史是主要危险因素。重要的是，饮食和体力活动在肿瘤发生和进展中发挥作用，并且主要与发病率的种族差异相关。前列腺癌的标准治疗和一线治疗是雄激素剥夺治疗 (ADT)。雄激素受体 (AR)信号通路的异常激活是前列腺癌发生的主要失调通路。虽然多项研究提示存在前列腺相关的微生物群，但最近的研究集中在特定微生物种类及其生物活性分子在前列腺癌进展中的作用。Matsushita等发现，微生物衍生的SCFAs治疗可上调前列腺癌细胞中胰岛素样生长因子1 (IGF1)及其受体 (IGF1R)的表达，进一步激活MAPK和PI3K信号通路。IGF1是一种生长因子，可促进包括前列腺癌细胞在内的多种癌细胞的生长和存活。抑制IGF1通路可降低SCFA对小鼠前列腺癌移植瘤的促瘤作用。最近的一项研究利用鸟枪法宏基因组分析，确定了特定肠道微生物 (如瘤胃球菌属成员)通过雄激素生物合成实现肿瘤持续生长之间的联系。Pernigoni等发现，特异性瘤胃球菌分离株在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)患者中富集，并且这些细菌能够从孕烯醇酮 (睾酮的前体)合成脱氢表雄酮 (DHEA) (图3)。从CRPC患者和小鼠向携带前列腺癌的受体小鼠进行粪便微生物群移植(FMT)，导致CRPC的出现。相反，来自激素敏感性前列腺癌患者的FMT控制了携带CRPC小鼠的肿瘤生长。激素敏感性前列腺癌患者菌群中普雷沃菌属物种富集。此外，Terrisse等发现，较高的肠道微生物群多样性与对ADT更有利的反应相关。治疗前在前列腺癌患者中丰度较低 (因此在ADT中富集)的特定菌株 (如Akkermansia muciniphila)可能通过促进免疫细胞浸润到肿瘤，从而促进ADT的抗肿瘤作用。综上所述，这些数据提示特定细菌是前列腺癌进展和治疗应答的重要影响因素，突显了肠道微生物群的深远而迷人的全身效应。

图3. 乳腺癌和前列腺癌中的微生物群肿瘤相关特征

结论及展望

癌症细胞起源于一系列获得性基因突变，这些突变可以驱动其失控的细胞增殖和免疫逃避。环境因素，包括定植于人体的微生物，可以改变肿瘤细胞的代谢、生长模式和功能，塑造肿瘤微环境。目前，科学界认为肠道微生物群的生态失调是癌症的一个标志。然而，只有少数微生物被确定直接启动肿瘤发生或扭曲免疫系统以产生肿瘤允许环境。在过去的20年里，对人体微生物组及其在个体内和个体间的功能的研究揭示了以微生物组为重点的健康和疾病策略。在此，我们回顾了微生物群在癌症发生、促进和进展中的作用机制。本文探讨细菌在胃肠道恶性肿瘤、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中的作用。最后，我们讨论了靶向或利用细菌在个体化癌症预防、诊断和治疗中的前景和局限性。

原文链接

https://www.nature.com/articles/s41568-023-00594-2

参考文献

1.El Tekle Geniver,Garrett Wendy S,Bacteria in cancer initiation, promotion and progression.[J] .Nat Rev Cancer, 2023, undefined: undefined.

转自：“生物医学科研之家”微信公众号

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